免疫相关枢纽基因在银屑病发病机制中的关键作用及预后模型构建

本研究针对银屑病免疫机制未完全阐明的科学问题，通过整合Bulk RNA-Seq和scRNA-Seq数据，鉴定出115个银屑病易感基因（PSGs）及8个免疫相关枢纽基因（IRHGs），构建了具有高预测效能的诊断模型。研究发现CXCL8、CCL2、STAT3等基因通过调控角质形成细胞与免疫细胞（如树突状细胞、T细胞）的互作网络驱动疾病进展，为银屑病免疫微环境解析提供了新视角，并为靶向治疗策略开发奠定基础。

　　

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，全球发病率约2-3%，其特征是角质形成细胞异常增殖和免疫系统失调。尽管已知Th17细胞、IL-23/IL-17轴在发病中起核心作用，但免疫微环境中细胞互作的具体机制仍不明确。此外，现有生物标志物对疾病分型和治疗反应的预测能力有限，制约了个体化治疗的发展。

石河子大学的研究团队通过多组学整合分析，系统解析了银屑病的免疫调控网络。研究从GEO数据库获取了GSE30999（217例患者和102例对照）和GSE151177（13例患者单细胞数据）等数据集，采用差异表达分析、WGCNA（加权基因共表达网络分析）筛选出115个PSGs，并通过PPI（蛋白质互作网络）和拓扑分析进一步锁定8个IRHGs：CCL2、CXCL1、CXCL8、CXCL10、IL1β、STAT1、STAT3和TLR2。单细胞测序揭示了这些基因在角质形成细胞、树突状细胞等亚群的动态表达模式，CellChat分析则发现MIF-CD74信号通路在细胞间通讯中的关键作用。

关键技术包括：1）基于limma包的差异基因分析（|log2FC|>1，p<0.05）；2）WGCNA模块构建（软阈值β=14）；3）CIBERSORT评估免疫浸润；4）Seurat处理scRNA-seq数据（过滤标准：基因数500-6000，线粒体基因占比<2%）；5）Monocle拟时序分析模拟细胞分化轨迹。

研究结果可分为四部分：

1. 银屑病相关基因鉴定：发现1673个差异基因，其中680个上调基因富集于AMPK、Wnt通路，993个下调基因与IL-17信号相关。蓝色模块（r=0.73）基因与皮损严重度显著相关。

2. IRHGs的筛选与验证：STAT3和STAT1在单细胞水平分别高表达于IL1β⁺角质形成细胞和树突状细胞。ROC曲线显示IRHGs的AUC>0.8，其中CXCL8在全部6种细胞亚群中广泛表达，提示其作为核心调控因子。

3. 免疫微环境特征：M1型巨噬细胞、活化CD4⁺ T细胞浸润增加，且与IRHGs表达正相关（p<0.01）。拟时序分析揭示CD4⁺效应记忆T细胞向IL-22⁺角质形成细胞分化的轨迹，伴随STAT1-STAT3表达转换。

4. 治疗靶点预测：CMap数据库筛选出VEGFR-2激酶抑制剂等10种潜在化合物，qPCR验证IRHGs在患者外周血中显著上调（p<0.05）。

讨论部分强调了三项突破性发现：首先，CXCL8-STAT3轴通过招募中性粒细胞和活化Th17细胞形成炎症正反馈循环，这与既往报道的IL-36γ诱导机制相符。其次，MIF-CD74/CXCR4互作通过NF-κB通路加剧表皮增生，为靶向干预提供了新靶点。最后，IRHGs诊断模型在独立队列中保持稳健性（AUC>0.8），但TLR2和IL1β对银屑病与特应性皮炎的区分效能较低，提示其可能参与更广泛的皮肤炎症调控。

该研究的局限在于仅初步验证了PBMCs（外周血单个核细胞）中IRHGs的表达趋势，未来需扩大皮肤组织样本验证。尽管如此，其创新性地整合了多组学和单细胞时空动态分析，不仅深化了对银屑病免疫病理的认识，还为开发分层诊疗策略提供了理论依据。论文成果发表于《Scientific Reports》，对实现精准医疗具有重要转化价值。