跨种族孟德尔随机化分析揭示血栓调节蛋白介导膜性肾病与外周动脉疾病的因果关联

为解决膜性肾病(MN)与外周动脉疾病(PAD)的因果关联及潜在机制问题，武汉大学人民医院团队通过跨种族双样本孟德尔随机化(MR)分析，发现欧洲人群中MN通过上调血栓调节蛋白(TM)等分子显著增加PAD风险（OR=1.040），而东亚人群无此关联。研究首次证实TM介导17.79%-40.32%的MN-PAD致病通路，为MN患者心血管并发症防治提供新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，外周动脉疾病(PAD)已成为影响2.3亿人的重大公共卫生问题，其发病机制与慢性肾脏病尤其是膜性肾病(MN)的关联长期存在争议。MN患者常伴随高凝状态和内皮损伤，但传统观察性研究难以区分因果关系。更棘手的是，不同种族间PAD发病率差异显著（黑人>白人>亚洲人），这种异质性背后的生物学机制亟待阐明。

武汉大学人民医院超声影像科潘菊红、黄星月等研究人员在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。团队采用跨种族双样本孟德尔随机化(MR)框架，整合欧洲人群发现队列（芬兰生物库7,098例PAD）与验证队列（英国生物银行483,078例），以及东亚人群队列（日本生物银行212,453例），通过逆方差加权(IVW)、多变量MR(MVMR)和中介分析，首次揭示MN通过血栓调节蛋白(TM)介导PAD发生的分子通路。

研究关键技术包括：1）基于全基因组关联研究(GWAS)数据的双样本MR分析；2）欧洲与东亚人群分层分析；3）两阶段中介分析筛选TM等10种候选蛋白；4）多变量调整验证TM的独立效应；5）敏感性分析排除多效性干扰。

Bidirectional causal relationships between MN and PAD in different ethnic ancestry
欧洲人群MR分析显示，MN遗传风险使PAD发病风险显著增加（发现队列OR=1.040，验证队列OR=1.028），而反向MR未发现PAD对MN的因果效应。东亚人群则未观测到显著关联，提示种族特异性机制。

Causal relationship of MN on candidate mediators
MN显著上调TM（β=0.031）、巨噬细胞集落刺激因子1(MCSF1)等促血栓因子，同时抑制肝细胞生长因子(HGF)等保护性因子。这一发现首次系统描绘了MN引发的分子网络失衡。

Mediating effects of circulating proteins
多变量MR证实仅TM对PAD具有独立正向效应（β=0.225）。中介分析显示TM介导17.79%（发现队列）至40.32%（验证队列）的MN-PAD致病效应，其机制可能涉及TM通过结合肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)激活凝血级联反应。

讨论部分强调，该研究有三重革新价值：首先，TM作为"肾脏-血管"对话的关键介质，其血浆水平可成为MN患者血栓风险评估的生物标志物；其次，欧洲人群特异性关联提示需开展种族定制化防治策略；最后，研究为理解MN患者早发动脉粥样硬化（传统观点认为心血管并发症多出现在终末期肾病）提供了新视角。作者建议未来研究可探索TM拮抗剂在MN合并PAD患者中的临床应用价值。

这项研究不仅为MN与PAD的因果关系提供最高等级证据（孟德尔随机化证据等级Ⅰ级），更开创性地将TM定位为连接肾脏与血管病变的"分子桥梁"，为精准医学时代的多器官共病管理提供了范式。