基于布尔模型与随机森林的乳腺癌药物协同作用可解释预测研究

推荐：本研究针对乳腺癌治疗中耐药性难题，通过整合布尔模型（Boolean modeling）模拟信号通路蛋白活性与随机森林（random forest）算法，构建了可解释性药物协同预测模型。该模型以蛋白活性为特征，预测Pearson相关系数达0.40，AUC为0.67，并揭示关键通路（如mTORC1、NF-κB）对MEK/STAT3抑制剂协同效应的调控机制，为精准治疗设计提供新思路。

　　

乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一，2020年新增病例约220万例，死亡68.5万例。尽管内分泌治疗、化疗和免疫治疗等系统性治疗取得了一定进展，但癌症细胞的动态特性和信号网络快速重排导致耐药性频发，治疗失败仍不可避免。药物组合疗法通过克服耐药性和降低剂量需求展现出潜力，但高通量筛选所有可能的药物组合在实验上不可行，因此计算预测方法成为关键工具。

泰国国王科技大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项创新研究，通过结合布尔模型与随机森林算法，开发了一个可解释的乳腺癌药物协同预测框架。该研究利用布尔模型模拟36种靶向药物对117个乳腺癌信号通路蛋白活性的扰动，生成特征输入随机森林模型，预测药物组合的协同效应（HSA评分）。模型不仅实现了中等预测性能（Pearson r=0.40，AUC=0.67），更重要的是通过特征贡献度分析揭示了蛋白活性对协同效应的调控机制，如发现PTEN功能增益可显著增强MDA-MB-468细胞对MEK/STAT3抑制剂的敏感性。

研究采用布尔模型模拟药物扰动下的蛋白稳态活性作为特征，通过分层嵌套5×5折交叉验证优化随机森林超参数，利用TreeInterpreter和ALE（累积局部效应）方法实现全局与局部可解释性分析，并基于DepMap数据库筛选高频突变基因（TP53、PTEN、HRAS）模拟功能增益/缺失对药物协同的影响。

蛋白活性模拟与特征构建
通过布尔模型模拟5种乳腺癌细胞系（MCF-7、T-47D等）在16种药物剂量组合下的117个蛋白稳态活性，压缩为特征向量。例如，AKT抑制剂AZD5363与氟维司群联用可逆转MCF-7中AKT-FOXO3-ESR1-CYCLIN D耐药通路。

模型性能与可解释性
模型识别出30个关键蛋白（占重要性总分98%），其中mTORC1、NF-κB等癌蛋白活性与HSA负相关，而FOXO3等抑癌蛋白呈正相关。ALE分析显示PGR激动剂显著降低协同评分（△HSA=-3.82），与实验数据一致。

耐药/敏感机制解析
在MCF-7 AKT功能增益株中，AKT过度激活通过抑制FOXO3（△HSA=-0.70）和激活mTORC1/NF-κB（△HSA=-0.50）导致AZD5363+氟维司群协同效应转为拮抗；而PTEN功能增益使MDA-MB-468中mTORC1活性降低（△Activity=-0.62），显著提升MEK/STAT3抑制剂协同评分（△HSA=+4.67）。

讨论与意义
该研究首次将布尔模型的机制性模拟与随机森林的可解释性结合，突破传统"黑箱"预测局限。尽管预测性能中等，但模型通过蛋白贡献度分解揭示了AKT-mTORC1-NF-κB等通路在耐药中的核心作用，并提出PTEN激活可能逆转三阴性乳腺癌耐药性。与TranSynergy等模型相比，本研究直接从动态信号网络层面解释药物作用机制，为靶向联合疗法设计提供新范式。未来可通过扩展信号网络（如纳入MAPK通路）和增加训练数据进一步提升性能。

研究数据与代码已开源（GitHub: LogicForests），为乳腺癌精准医疗提供了兼具预测能力与生物学解释性的创新工具。