头颈鳞癌放射增敏新策略：DNA连接酶IV抑制剂SCR130的局限性及抗增殖效应研究

为解决头颈鳞状细胞癌(HNSCC)放疗抵抗问题，德国埃尔朗根大学团队开展DNA连接酶IV(LIG4)抑制剂SCR130联合电离辐射(IR)的放射增敏研究。通过细胞死亡检测、克隆形成实验等技术，发现SCR130虽能诱导G0/G1期阻滞和p21表达上调，但对非同源末端连接(NHEJ)修复的抑制效果有限且存在细胞系特异性。该研究为靶向DNA损伤响应(DDR)通路的联合治疗提供新见解，发表于《Scientific Reports》。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)是全球范围内高发的恶性肿瘤，其治疗面临放疗抵抗的重大挑战。肿瘤细胞通过异常活跃的DNA损伤响应(DDR)机制，特别是非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)修复途径，逃避电离辐射(IR)引发的DNA双链断裂(DSB)杀伤。由于HR在肿瘤中常因突变失活，靶向NHEJ关键酶DNA连接酶IV(LIG4)成为选择性杀伤肿瘤细胞的潜在策略。德国埃尔朗根大学医院放射肿瘤科的Laura S. Hildebrand团队在《Scientific Reports》发表研究，系统评估了LIG4抑制剂SCR130联合放疗对HNSCC细胞系的放射增敏效果。

研究采用7种HNSCC细胞系（含HPV阳性和阴性亚型）和2种健康成纤维细胞系，通过流式细胞术检测细胞死亡和周期分布、克隆形成实验评估放射敏感性、免疫荧光定量γH2AX焦点分析DNA损伤修复效率，以及qRT-PCR检测DDR相关基因表达。

SCR130联合IR诱导异质性细胞死亡
流式细胞术显示，30μM SCR130联合2Gy IR在5/7 HNSCC细胞系（如Cal33、UM-SCC-47）中显著增加坏死性死亡（p=0.004-0.028），但HPV阴性细胞系HSC4和RPMI 2650完全无响应。健康成纤维细胞始终保持耐药性，提示潜在治疗安全性。

G0/G1期阻滞与p21上调
Hoechst染色揭示SCR130使4种HNSCC细胞系（如Cal33、UM-SCC-47）发生G0/G1期阻滞（p=0.004-0.008），伴随CDKN1A(p21) mRNA表达上调2-5倍。但衰老标志物C12FDG未增加，表明阻滞可能通过p21依赖的周期检查点激活实现。

有限的放射增敏效果
克隆形成实验显示仅Cal33和Detroit 562细胞系中SCR130显著降低存活分数(SF)。值得注意的是，HPV阳性细胞系UD-SCC-2对单用IR敏感（SF=0.3），但SCR130未进一步增效，提示HPV状态可能影响治疗响应。

LIG4上调提示耐药机制
qRT-PCR发现6/7 HNSCC细胞系在联合治疗后LIG4表达上调1.5-3倍，而健康细胞无此变化。此外，HR关键基因RAD51在HPV阳性细胞中表达升高，可能通过修复途径代偿弥补NHEJ抑制。

治疗方案的优化尝试
将SCR130封装于直径116nm的脂质体（含DOPG/心磷脂），或调整IR与给药顺序（反向治疗），均未增强效果。Kaplan-Meier分析揭示LIG4表达与乳腺癌预后相关，但在HNSCC中无显著关联，提示靶向LIG4的实体瘤特异性。

该研究首次系统评估SCR130在HNSCC中的放射增敏潜力，揭示其虽能通过p21介导G0/G1阻滞发挥抗增殖作用，但受限于：1）细胞系特异性响应；2）治疗诱导的LIG4上调；3）HPV状态影响的修复通路代偿。这些发现为开发下一代NHEJ抑制剂提供重要参考：需克服肿瘤细胞的反馈激活机制，或联合靶向HR缺陷的合成致死策略。尽管SCR130临床转化前景有限，其揭示的DDR调控网络为头颈癌精准放疗组合策略奠定分子基础。