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为探索 SMARCA4 分子改变对非小细胞肺癌（NSCLC）免疫应答的影响，研究人员分析其转录组及免疫特征。发现 SMARCA4 突变 / 缺失导致抗原呈递相关基因下调，且相关基因特征与抗 PD1 治疗预后正相关，为免疫治疗生物标志物开发提供新方向。
论文解读
在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）的问世掀起了一场革命，但其临床响应的异质性始终是制约精准医疗的瓶颈。非小细胞肺癌（NSCLC）作为对 ICI 较为敏感的癌种之一，仍有大量患者因缺乏有效生物标志物而无法从治疗中获益。目前，PD-L1 表达、微卫星不稳定性（MSI-H）和肿瘤突变负荷（TMB）等虽已用于指导治疗，但仍存在预测效能不足的问题，尤其是在携带特定基因改变的患者中，免疫微环境的调控机制尚未完全明晰。例如，EGFR、ALK 等驱动突变患者对 ICI 响应较差，但关于 SMARCA4 基因改变与免疫应答的关系却知之甚少。SMARCA4 作为 SWI/SNF 染色质重塑复合体的关键亚基，其功能缺失突变在 NSCLC 中频发，且与化疗抵抗和不良预后相关，但这类肿瘤的免疫特征及其对 ICI 的潜在响应模式亟待深入研究。
来自西班牙马德里圣卡洛斯临床医院（Hospital Clínico San Carlos）等机构的研究团队，针对这一科学问题展开了深入探索。他们通过分析公开数据库，系统评估了 SMARCA4 基因改变在 NSCLC 中的基因组、转录组及免疫特征，并试图挖掘其与 ICI 治疗响应的关联。该研究成果发表于《Scientific Reports》，为解析 SMARCA4 突变肿瘤的免疫逃逸机制及生物标志物开发提供了重要线索。
研究技术方法
研究人员主要采用以下关键技术：
- 数据挖掘与整合：从癌症基因组图谱（TCGA）获取肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）的基因组、转录组数据，结合 cBioPortal 平台分析 SMARCA4 突变谱（包括截断突变、融合、缺失等）及共发生突变基因。
- 转录组差异分析：通过设定 2.5 倍表达差异阈值，筛选 SMARCA4 突变或拷贝数缺失（CNV loss）样本中上调 / 下调基因，并利用 Venn 图识别共同差异基因。
- 功能富集与免疫关联：运用 g:Profiler 工具进行基因本体（GO）功能富集分析，通过 TIMER 2.0 评估差异基因与免疫细胞浸润（如树突状细胞（DC）、静息树突状细胞（DCR））的相关性。
- 临床预后分析：借助 KMplotter 在线工具，验证差异基因特征与接受抗 PD1/PD-L1 治疗患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的关联。
研究结果
1. SMARCA4 基因改变的基因组特征
在 LUAD 中，8.48% 患者存在 SMARCA4 破坏性突变，0.98% 发生基因缺失；LUSC 中突变率为 3.65%，缺失率 0.64%。驱动突变以截断突变为主，且 LUAD 中 SMARCA4 突变患者的 OS 和 PFS 显著短于野生型患者，而 LUSC 中未观察到生存差异。共发生突变基因富集于钙信号通路（如 RYR2、RYR3）、机械刺激响应和细胞黏附相关通路。
2. 转录组特征与免疫功能关联
SMARCA4 突变 / 缺失导致显著的转录组重塑，共鉴定出 5 个上调基因和 31 个下调基因。下调基因富集于 “MHC Ib 类分子介导的内源性脂质抗原加工呈递”“T 细胞介导的免疫应答” 等免疫相关通路，涉及 CD1A、CD1C、CD1E、CX3CR1 和 MYO1G 等关键基因。这些基因的表达水平与 DC 和 DCR 浸润呈强正相关（Spearman 相关系数 0.248-0.761），提示其在抗原呈递和免疫激活中的核心作用。
3. 基因特征与 ICI 治疗响应的临床关联
整合多癌种数据（含 21 例 NSCLC）分析显示，CD1A、CD1C、CD1E 等基因的高表达与抗 PD1/PD-L1 治疗的良好预后显著相关。其中，CD1A+CD1E+CD1C+MYO1G 组合在抗 PD1 治疗中风险比（HR）为 0.48（95% CI 0.36-0.64，P=3.4×10-7），CD1A+CD1E+CD1C+MYO1G+CX3CR1 组合在抗 PD-L1 治疗中 HR=0.57（P=9.2×10-6），表明这些基因可作为预测 ICI 疗效的潜在生物标志物。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 SMARCA4 基因改变通过下调 MHC Ib 类抗原呈递通路相关基因，导致肿瘤免疫原性降低，进而可能影响 ICI 治疗响应。研究发现的 CD1A/CD1C/CD1E 等基因特征不仅为 SMARCA4 突变 NSCLC 的免疫逃逸机制提供了新解释，也为临床筛选 ICI 获益人群提供了候选生物标志物。尽管研究基于公共数据，需前瞻性验证，但已为开发针对染色质重塑异常肿瘤的免疫联合疗法奠定了理论基础。未来可进一步探索 SMARCA4 缺失与 STING 通路等先天免疫缺陷的协同机制，为克服免疫治疗耐药提供新策略。
