儿童肥胖症多胺代谢关键基因WWC1/NPL/GPAT3的分子调控机制研究

本研究针对全球日益严重的儿童肥胖(CO)问题，通过整合转录组学与孟德尔随机化(MR)技术，首次发现WWC1、NPL和GPAT3基因通过核糖体/溶酶体通路调控多胺代谢，其中WWC1/NPL为风险因子(OR>1)，GPAT3为保护因子(OR<1)。MITF转录因子协同调控这三个基因，且与12种免疫细胞浸润显著相关，为CO的精准诊疗提供了新靶点。

　　

全球儿童肥胖(CO)发病率近30年翻倍，影响超3.4亿儿童，已成为重大公共卫生挑战。当前治疗手段如饮食控制和药物干预存在依从性差、胃肠副作用等问题。值得注意的是，血液多胺水平升高与CO密切相关，但多胺代谢相关基因(PMRGs)的调控机制尚不明确。南京医科大学第四附属医院儿科团队在《Scientific Reports》发表研究，首次通过多组学整合揭示了WWC1、NPL和GPAT3作为CO多胺代谢的核心调控靶点。

研究采用GSE205668和GSE104815两个皮下脂肪转录组数据集，结合59个PMRGs进行差异表达分析；通过孟德尔随机化(MR)验证因果关联；运用LASSO和Boruta算法筛选特征基因；并采用基因集富集分析(GSEA)、免疫浸润评估及转录因子(TF)-mRNA网络构建等关键技术。

结果部分：

1. 候选基因筛选：通过共识聚类将26例CO样本分为两个亚型，差异分析获得432个候选基因，PPI网络显示PTPRC和CD4为核心节点。
2. MR因果验证：发现WWC1(OR=1.183)、NPL(OR=1.298)和LAPTM5(OR=1.130)为风险基因，GPAT3(OR=0.663)为保护基因，经异质性检验和水平多效性验证结果可靠。
3. 关键基因鉴定：机器学习交叉验证确定WWC1/NPL/GPAT3为特征基因，ROC曲线显示AUC>0.7，诊断效能显著。
4. 功能机制解析：GSEA揭示三基因共同富集于核糖体(调控蛋白合成)和溶酶体(参与脂噬)通路；TF网络发现MITF^转录因子同时调控这三个基因；ceRNA网络显示lncRNA MALAT1可同时靶向GPAT3/WWC1。
5. 免疫微环境：CO组中CD56^dim NK细胞等11种免疫细胞浸润升高，且与WWC1/NPL正相关，与GPAT3负相关。

讨论与意义：
研究首次阐明WWC1通过Hippo-YAP/TAZ-ROS信号轴调控代谢炎症，NPL影响肌肉功能再生，而GPAT3通过甘油-3-磷酸酰基转移酶活性调控甘油三酯合成。异常的多胺代谢可能通过MITF介导的转录调控网络，协同溶酶体自噬障碍和免疫微环境失衡，共同驱动CO进展。该发现不仅为CO的分子分型提供了WWC1/NPL/GPAT3三联生物标志物，更揭示了多胺代谢重编程与免疫代谢交互作用的新机制，为开发靶向MITF或溶酶体功能的治疗策略奠定理论基础。未来需扩大样本验证这些基因的临床转化价值。