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该综述聚焦代谢与癌症关联，探讨乳酸、赖氨酸等代谢物通过酰基翻译后修饰（PTM）如乳酰化、巴豆酰化等影响肿瘤细胞中组蛋白及非组蛋白，调控肿瘤增殖、迁移等，为肿瘤诊疗提供新视角。
代谢与癌症的关联是当前研究的重点。越来越多研究表明，乳酸、乙酸、赖氨酸等多种代谢物在肿瘤细胞中参与转录、翻译、蛋白质翻译后修饰（PTM）、细胞周期调控和代谢等众多生物学过程，进而调节肿瘤的增殖、迁移和耐药性。其中，代谢物介导的蛋白质 PTM 在肿瘤细胞中无疑至关重要，影响组蛋白和非组蛋白，涵盖乳酰化、巴豆酰化、乙酰化、棕榈酰化和琥珀酰化等修饰。
乳酸与乳酰化
乳酸作为糖酵解的代谢产物，曾被认为只是缺氧条件下产生的有害代谢副产物，但越来越多研究表明其在全身代谢调节中至关重要。瓦氏效应（Warburg effect）表明，无论氧气是否充足，肿瘤细胞的代谢重编程都会抑制线粒体的氧化磷酸化，因此葡萄糖的利用倾向于无氧糖酵解而非有氧氧化，这会导致乳酸积累。2019 年的一项研究进一步揭示，乳酸可促进组蛋白中赖氨酸残基的翻译后修饰，即乳酰化，从而在转录水平上介导调控作用，因此乳酸和乳酰化是促成肿瘤发生和进展的重要生物因素。
从代谢角度看，乳酸是糖酵解的副产物。在细胞质中，葡萄糖在己糖激酶、磷酸果糖激酶 - 1 和丙酮酸激酶等一系列酶的催化下最终生成丙酮酸。当机体处于缺氧、感染、剧烈运动等状态且细胞对 ATP 的需求增加时，丙酮酸和 NADH 往往在乳酸脱氢酶（LDH）的直接催化下生成乳酸，而不是进入线粒体参与三羧酸循环（TCA）。乳酸也可作为主要的循环碳水化合物燃料，通过 LDH 等酶的作用，可通过糖异生重新转化为葡萄糖，从而为身体提供能量。同时，谷氨酰胺的分解代谢也是肿瘤细胞中乳酸的重要来源。在 c-MYC 的调控下，谷氨酰胺在 2 型氨基酸转运蛋白（ASCT2）和钠耦合中性氨基酸转运蛋白 5（SN2）的协助下跨细胞膜进入细胞质，并在谷氨酰胺酶（GLS/GLS2）的作用下转化为谷氨酸。随后，谷氨酸可在谷氨酸 - 草酰乙酸转氨酶（GOT）、谷氨酸 - 丙酮酸转氨酶（GPT）或谷氨酸脱氢酶（GLUD）等转氨酶的催化下生成 α- 酮戊二酸，α- 酮戊二酸进入 TCA 循环。在 TCA 循环中，α- 酮戊二酸最终会生成草酰乙酸，草酰乙酸在苹果酸转氨酶的作用下转化为苹果酸。苹果酸离开线粒体，随后在苹果酸脱氢酶（ME1）的作用下转化为丙酮酸和 NADPH，丙酮酸随后可作为生产乳酸的关键底物。同时，乳酸也可通过单羧酸转运蛋白（MCT1-4）转运进入细胞，促进糖酵解细胞和氧化细胞之间的乳酸穿梭机制。
乳酸诱导的蛋白质乳酰化通常表现为两种主要形式：乳酰 - CoA 和乳酰谷胱甘肽。乳酰 - CoA 通常与酶促乳酰化过程相关，可在细胞核中由三磷酸鸟苷（GTP）特异性琥珀酰辅酶 A 合成酶（GTPSCS）或短链酰基辅酶 A 合成酶 2（ACSS2）生成，而乳酰谷胱甘肽则与非酶促乳酰化密切相关，常发生在参与糖酵解的蛋白质中。此外，最近的研究表明，在肿瘤细胞中，乳酸和 ATP 可在丙氨酰 - tRNA 合成酶（AARS1）的催化下形成乳酸 - AMP，乳酸 - AMP 随后与蛋白质的赖氨酸残基结合，导致乳酰化。经典的酰基转移酶（KAT 家族）和去酰基酶（HDAC 和 SIRT 家族）被认为催化所有的乳酰化修饰和去乳酰化过程，但也包括几种非经典的酰基转移酶，如 AARS1、AARS2。乳酰转移酶，如 p300、CBP 和 TIP60，可催化乳酰基从乳酰 - CoA 转移到靶蛋白的赖氨酸残基上。
乳酰化修饰已被证明发生在包括组蛋白和非组蛋白在内的多种蛋白质上，并参与介导肿瘤的发生和进展。肿瘤细胞内大量非组蛋白可发生乳酰化修饰，从而参与细胞的 DNA 损伤反应（DDR）、转录活性、磷酸戊糖途径（PPP）等多个生物学过程。例如，MRN 复合物中的关键蛋白 MRE11 可在乙酰转移酶 CBP 的介导下发生乳酰化，乳酰化的 MRE11 更易与 DNA 结合，从而促进 ATM 的磷酸化，最终促进 DNA 末端的切割和同源重组（HR），介导肿瘤细胞的化疗耐药性。给予 CBP 或 LDH 抑制剂，或能特异性阻断 MRE11 乳酰化的细胞穿透肽，可减少 MRE11 的乳酰化，抑制 HR，并增强肿瘤细胞对顺铂、PARPi 等化疗药物的敏感性。类似地，研究发现 NBS1 的赖氨酸 388（K388）乳酰化可促进 MRN 复合物和 HR 蛋白在 DNA 双链断裂（DSBs）位点的积累，从而促进 DNA 损伤修复，这通常与接受新辅助化疗的肿瘤患者的不良预后相关。另一项研究还阐明，AARS1 可作为乳酸传感器，催化乳酸 - AMP 的生成，并介导 p53 的乳酰化，p53 的乳酰化会抑制其液 - 液相分离和 DNA 结合能力，最终导致转录活性下降，促进肿瘤的发生和发展。AARS1 的高表达和 p53 的乳酰化通常与患者的不良预后相关，在动物模型中，给予 β- 丙氨酸拮抗 p53 的乳酰化，再联合阿霉素激活 p53 的转录活性，可显著抑制肿瘤细胞的增殖。此外，研究发现，作为癌基因的 DCBLD1 也可发生乳酰化，DCBLD1 的乳酰化可抑制其泛素化，从而稳定 DCBLD1 蛋白。高表达的 DCBLD1 可阻碍葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）的自噬降解，从而激活 PPP，促进宫颈癌的进展和转移。使用 6-An 抑制 G6PD 的活性可显著抑制肿瘤的生长和增殖。此外，还发现包括 cGAS、PKM2、METTL16 和 HMGB1 等多种蛋白质也会发生乳酰化修饰。
同样，乳酰化也广泛发生在肿瘤细胞的组蛋白中。研究发现，胰腺导管腺癌（PDAC）中糖酵解产生的乳酸可在 P300 的催化下促进 H3K18 乳酰化（H3K18la），从而增强有丝分裂检查点调节因子 TTK 和 BUB1B 的转录，该过程最终导致 P300 的表达增加，从而形成正反馈回路，促进肿瘤的发生和发展。另一项研究也表明，结直肠癌（CRC）中缺氧条件下产生的乳酸可促进 H3K18 乳酰化，进而诱导自噬增强蛋白 RUBCNL 的转录，然后促进自噬体的成熟，并介导 III 类磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）复合物的募集，从而促进肿瘤增殖并介导肿瘤对贝伐珠单抗的耐药性。研究发现，组蛋白 H3K18la 还可增强 YTHDF2 的转录，YTHDF2 可识别 PER1 和 TP53 mRNA 上的 m6A，并促进其降解，从而有助于葡萄膜黑色素瘤的发生和发展。关于组蛋白乳酰化的上游机制，研究报道，CircXRN2 可抑制 LATS1 的降解，从而激活 Hippo 信号通路，抑制糖酵解和乳酸产生，随后抑制 H3K18la，最终抑制组蛋白乳酰化介导的膀胱癌进展。此外，新兴研究阐明了核内乳酰 - CoA 合成酶与乳酰转移酶之间相互作用的重要性，其可促进组蛋白 H3 赖氨酸 18（H3K18）的乳酰化，如 ACSS2 和 KAT2A，以及 GTPSCS 和 p300，这种组蛋白修饰已被证明可上调关键通路和蛋白质，包括 Wnt/β-catenin、NF-κB、PD-L1 和 GDF15，从而导致脑肿瘤的免疫逃逸和治疗耐药性。
总之，肿瘤细胞倾向于通过有氧糖酵解将葡萄糖转化为乳酸。然而，随着恶性程度的进展，由于血管和免疫细胞浸润困难，更多的葡萄糖可能通过无氧糖酵解转化为乳酸，导致其积累，并可能进一步促进肿瘤进展。
赖氨酸与巴豆酰化
赖氨酸作为一种支链氨基酸，可参与生物合成、能量供应和维持氧化还原平衡等多种生物学过程。同时，越来越多的证据表明，赖氨酸及其衍生物可参与肿瘤的代谢重编程，介导肿瘤的发生和转移，而 PTM 是涉及的关键机制之一。
在肿瘤细胞中，赖氨酸通过 SLC7A1、SLC7A2 和 SLC7A3 等膜受体摄取，其中 SLC7A2 是主要的转运蛋白。糖氨酸途径被认为是赖氨酸分解代谢的主要途径，最终产生两分子乙酰 - CoA，但当代研究越来越关注该代谢途径的中间产物。具体来说，在细胞中，赖氨酸依次在 AASS、ALDH7A1、AADA、DHTKD1 等酶的催化下生成戊二酰 - CoA，戊二酰 - CoA 再在产生巴豆酰 - CoA 的酶戊二酰 - CoA 脱氢酶（GCDH）的催化下生成巴豆酰 - CoA，即组蛋白和非组蛋白巴豆酰化的前体。同时，产生的巴豆酰 - CoA 也可被巴豆酰 - CoA 水解酶、短链烯酰 - CoA 水解酶 1（ECHS1）水解，并最终在 HADH、ACAT1 等酶的催化下转化为乙酰 - CoA。许多肿瘤细胞通常表现出 GCDH 的高表达和 ECHS1 的低表达，导致巴豆酰 - CoA 的积累，并促进蛋白质组的巴豆酰化修饰。
巴豆酰化修饰的前体是巴豆酰 - CoA。经典的酰基转移酶（KAT 家族）和去酰基酶（HDAC 和 SIRT 家族）被认为催化所有的巴豆酰化和去巴豆酰化修饰，巴豆酰转移酶包括 p300、PCAF 和 MOF，能够将巴豆酰基从巴豆酰 - CoA 转移到靶蛋白的赖氨酸残基上。此外，YEATS2 可作为组蛋白选择性巴豆酰转移酶。研究表明，巴豆酰化的赖氨酸残基通常在 - 1 和 + 1 位置两侧有谷氨酸（E）的过表达。
巴豆酰化修饰发生在多种组蛋白和非组蛋白上，在肿瘤的发生和转移中发挥作用。关于非组蛋白，研究发现 RPA1 可在 K88、K379 和 K595 处发生巴豆酰化，巴豆酰化修饰的 RPA1 更易与受损的单链 DNA 和 HR 蛋白结合，从而促进 DNA 损伤修复和肿瘤细胞的存活。染色质域 Y 样蛋白（CDYL）可作为巴豆酰 - CoA 的水解酶，抑制 RPA1 等蛋白质的巴豆酰化修饰。另一项研究表明，亮氨酸缺乏可促进 CANX 在 K525 处的巴豆酰化，从而介导 CANX 的溶酶体易位，CANX 的易位可通过 LAMP2 与 RRAG GTP 酶相互作用，从而改变 MTORC1 信号通路的活性。抑制或基因敲除其酰基转移酶 KAT7 可使 MTORC1 通路不再对亮氨酸缺乏敏感。此外，研究发现 SEPT2 在 K74 处的巴豆酰化可通过下游 SEPT2-K74cr-P85α-AKT 通路促进肝细胞癌（HCC）的转移和复发，导致治疗失败。SIRT2 可使 SEPT2 去巴豆酰化，CBP、p300 可使 SEPT2 巴豆酰化。此外，PGK1、PKM2、HK2、IDH1、ENO1、FASN、GAPDH、Vincullin 等众多非组蛋白均表现出巴豆酰化修饰，并参与代谢、自噬、转录、运输和干细胞分化等各种生物学过程。
同样，肿瘤细胞中的组蛋白也可发生大量巴豆酰化。研究发现，LINC00922 可与去酰基酶 SIRT3 结合，阻止其与 ETS1 的启动子区域结合，从而导致 H3K27 的巴豆酰化增加，促进 ETS1 的转录，最终介导结直肠癌的转移。相比之下，另一项研究揭示了 H3K27 巴豆酰化的转录抑制作用，发现癌基因 MYC 可招募 GAS41/SIN3A-HDAC1 复合物促进 H3K27cr，从而介导细胞周期抑制蛋白 p21 的转录抑制，进而促进结直肠癌的发生和进展。此外，研究还发现 H4K5、H4K8、H4K12 的巴豆酰化及其在促进胶质母细胞瘤生长中的作用，还发现组蛋白巴豆酰化修饰的减少可促进细胞质中 dsRNA 和 dsDNA 的产生，从而激活 cGAS-STING 通路并增强 I 型干扰素信号传递，产生肿瘤抑制作用。
以前对氨基酸代谢与 PTM 之间关联的研究较少，随着氨基酸分解代谢更多方面的阐明，其与 PTM 之间关联的研究可能会进一步扩展和揭示。
乙酸与乙酰化
乙酰 - CoA 作为碳代谢中的重要中间产物，可参与 TCA 循环、脂质和类固醇合成、蛋白质乙酰化等众多生物学过程，从而调节能量生成、细胞增殖、基因转录等。当肿瘤细胞处于缺氧或高糖酵解代谢等应激环境中时，由于瓦氏效应，葡萄糖往往主要转化为乳酸而非乙酰 - CoA，在这些条件下，乙酸成为肿瘤细胞中乙酰 - CoA 的重要来源。
单羧酸转运蛋白（MCTs 或 SLC16）和钠耦合 MCTs（SMCTs）被认为是乙酸的转运蛋白，其中 MCT1 是肿瘤细胞中的主要转运蛋白。短链酰基辅酶 A 合成酶家族成员（ACSSs）可将短链脂肪酸转化为短链酰基 - CoA，转运到肿瘤细胞内的乙酸主要由定位于核质的 ACSS2 而非定位于线粒体的 ACSS1、ACSS3 催化生成乙酰 - CoA。值得注意的是，ACSS1 可在肿瘤微环境中的免疫细胞中催化乙酸生成乙酰 - CoA，从而促进 T 细胞和 NK 细胞的增殖，并有助于肿瘤细胞的清除。乙酰化修饰的前体是乙酰 - CoA，经典的酰基转移酶和去乙酰化酶被认为催化所有的乙酰化修饰和去乙酰化修饰，同时也包括非经典的酰基转移酶，如二氢硫辛酸 S - 乙酰转移酶（DLAT）。乙酰转移酶将乙酰基从乙酰 - CoA 转移到靶蛋白的特定氨基酸残基上，根据氨基酸位点，该乙酰化过程可分为赖氨酸乙酰化、N 端乙酰化和 O - 乙酰化。
乙酰化修饰可发生在多种组蛋白和非组蛋白上。对于非组蛋白，研究发现乙酸可介导肿瘤细胞的代谢重编程，并作为前体促进 c-Myc 的乙酰化，在 DLAT 介导下，c-Myc 的赖氨酸 148 残基（Lys148）乙酰化增强了其与 USP10 的结合亲和力，这种相互作用拮抗泛素化介导的降解，从而促进 c-Myc 蛋白的稳定性。作为转录因子，c-Myc 上调 PD-L1、MCT1、糖酵解酶和细胞周期促进因子的转录，这些分子事件共同导致 T 细胞浸润抑制和肿瘤生长增强。补充乙酸可促进肺肿瘤的生长，而限制乙酸的摄取可抑制肿瘤免疫逃逸并增强 PD-L1 免疫治疗的疗效。类似地，另一项研究发现，胰腺癌相关成纤维细胞（CAFs）可通过 ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）将乙酸分泌到胰腺癌的基质中，肿瘤环境中的乙酸随后可被肿瘤细胞摄取并促进转录因子 SP1 的乙酰化，SP1 在 K19 处的乙酰化增加了其蛋白质稳定性和转录活性，通过 ACSS2-SP1-SAT1 轴影响多胺代谢，并促进肿瘤的发生和进展，消耗 SP1 或药理学抑制 ACSS2-SP1-SAT1 轴可减少肿瘤负荷。此外，研究还发现肠道菌群与肿瘤之间的关联，罗伊氏乳杆菌分泌的乙酸可诱导 3 型固有淋巴样细胞（ILC3）中转录因子 Sox13 的 K30 位乙酰化，Sox13 的乙酰化降低了其在 mRNA 水平的表达，随后减少 IL-17A 的产生，最终增强 ILC3 在肝脏中的抗肿瘤作用。
同时，乙酸介导的组蛋白乙酰化也很普遍。例如，研究发现，当细胞暴露于低糖和其他营养缺乏的环境中时，乙酰 - CoA 合成酶 ACSS2 将转移到细胞核并催化乙酸生成乙酰 - CoA，从而介导组蛋白 H3 的乙酰化，特定启动子区域的组蛋白乙酰化将促进相关基因的转录，从而促进脑肿瘤的发展。
从赖氨酸的代谢途径来看，巴豆酰 - CoA 和乙酰 - CoA 之间存在显著关联，它们是相互拮抗还是相互促进，以及涉及的调控机制尚不清楚，迫切需要进一步研究。
棕榈酸与棕榈酰化
除了与肥胖和其他代谢性疾病有关外，高脂肪饮食越来越被认为与肿瘤的发生和进展密切相关。作为膳食油脂的主要来源之一，棕榈油是导致肥胖的重要因素，越来越多的
