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【编辑推荐】本综述聚焦急性髓系白血病（AML）脂质代谢靶向治疗，探讨脂肪酸代谢对白血病细胞存活、氧化应激及与脂肪细胞互作的影响，分析靶向脂肪酸合成（FAS）、β- 氧化（FAO）等通路的潜力与挑战，为 AML 治疗提供新方向。
急性髓系白血病中脂质代谢的研究：从机制到治疗前景
一、AML 治疗现状与代谢重编程的重要性
过去二十年，AML 的遗传学和生物学研究推动了靶向疗法发展，如 BCL-2 抑制剂维奈托克（venetoclax）的应用。然而，AML 的克隆异质性导致多数患者预后不佳，开发新的治疗靶点至关重要。代谢重编程是恶性转化的标志，AML 细胞依赖线粒体代谢和氧化磷酸化（OxPhos），但靶向线粒体代谢因毒性问题受限，转向脂质代谢等特化通路成为新策略。
二、脂质代谢概述及关键通路
脂质包括脂肪酸（FA）、类固醇、磷脂等，细胞通过摄取或从头合成获取脂质。脂肪酸转运蛋白如 CD36、FABP 等参与 FA 跨膜运输，脂肪酸合成（FAS）通路中的关键酶包括 ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）。ACLY 低表达与 AML 预后良好相关，FASN 则对白血病发生至关重要，而 ACC 的作用较为复杂。
脂肪酸的去饱和和延长由硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD）、脂肪酸去饱和酶（FADS）等催化。SCD 活性与癌细胞存活相关，其过表达与多种恶性肿瘤不良预后有关。多不饱和脂肪酸（PUFA）可诱导铁死亡，而单不饱和脂肪酸（MUFA）则对抗脂质过氧化。脂肪酸氧化（FAO）通过肉碱棕榈酰转移酶（CPT1/2）将 FA 转运至线粒体，产生能量和 NADPH，其关键酶 CPT1A 高表达与 AML 预后不良相关。
三、白血病干细胞与脂肪酸代谢的依赖关系
白血病干细胞（LSC）与正常造血干细胞（HSC）代谢存在差异。HSC 主要通过糖酵解供能，而 LSC 依赖 OxPhos，复发时转向 FAO 并导致维奈托克耐药。FAO 抑制剂如 CPT1A 抑制剂虽有抗白血病作用，但肝毒性限制了临床应用。
四、脂质代谢对白血病细胞存活的多重作用
脂质代谢除供能外，还参与氧化应激调控和膜流动性维持。PUFA 诱导的铁死亡可被 MUFA 抑制，SCD 抑制剂通过增强氧化应激和铁死亡敏感性发挥抗白血病作用。脂质滴作为脂质储存器官，其动态平衡影响细胞对化疗的敏感性。NAD+/NADH 平衡与 FA 代谢密切相关，NAMPT 抑制剂可通过干扰脂质稳态诱导 LSC 死亡。
五、骨髓脂肪细胞与 AML 的相互作用
骨髓脂肪组织（BMAT）分为调节性（rBMAT）和组成性（cBMAT），前者富含饱和脂质，后者富含不饱和脂质。AML 细胞通过释放生长分化因子 15（GDF15）诱导脂肪细胞脂解，获取 FA 并促进 FAO 和化疗抵抗。脂肪细胞还可通过代谢化疗药物或影响间充质干细胞（MSC）的成脂分化，参与 AML 耐药。
六、靶向脂质代谢的治疗策略与挑战
靶向脂质代谢的策略包括抑制 FAS、FAO、SCD 等通路。尽管 SCD 抑制剂 MTI-301 等进入临床试验，但疗效和毒性问题需解决。未来需深入理解细胞内在因素（如突变、代谢状态）和微环境（如脂肪细胞）对脂质代谢的影响，开发更精准的治疗方案。体外模型需模拟体内生理环境，以提高转化研究的可靠性。
七、总结与展望
脂质代谢在 AML 的发生、发展和治疗抵抗中起关键作用，靶向该通路具有广阔前景。深入研究脂质代谢与微环境的互作，结合生物标志物指导个体化治疗，有望克服当前治疗挑战，为 AML 患者带来新希望。
