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【编辑推荐】为探究 PDGFR 不同二聚体内化与转运动力学差异对下游信号及细胞行为的影响，研究人员利用双分子荧光互补（BiFC）等技术，发现 PDGFRα/β 异源二聚体激活抑制 ERK1/2 磷酸化及细胞增殖，且 MYO1D 与之结合调控其膜定位，为解析 PDGFR 信号特异性机制提供新视角。
在细胞信号传导的复杂网络中，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族作为酪氨酸激酶受体的重要成员，如同精密的信号枢纽，通过结合生长因子调控细胞的增殖、迁移与分化。然而，该家族中 PDGFRα 与 PDGFRβ 形成的异源二聚体，其在信号传导中的独特作用长期笼罩在迷雾之中。已知 PDGFR 家族通过同源或异源二聚体传递信号，但不同二聚体的内吞路径、下游信号差异及调控分子机制尚不明确，尤其是 PDGFRα/β 异源二聚体是否及如何影响细胞行为仍是亟待破解的科学谜题。
为揭开这些谜团，美国科罗拉多大学安舒茨医学校区（University of Colorado Anschutz Medical Campus）的研究团队开展了深入研究。他们聚焦 PDGFRα/β 异源二聚体，通过一系列实验探索其激活后的动态行为、信号传导特征及相互作用蛋白，相关成果发表在《Nature Communications》上，为理解 PDGFR 信号网络的复杂性提供了关键线索。
研究人员主要采用双分子荧光互补（BiFC）技术，该技术如同细胞内的 “分子摄像机”，可实时观测 PDGFR 二聚体的形成与定位。结合稳定同位素标记氨基酸的质谱分析（SILAC-MS），如同 “分子秤” 精准称量蛋白质间的相互作用，以及细胞增殖实验、免疫沉淀等方法，系统解析了异源二聚体的生物学特性。
1. PDGFRα/β 异源二聚体细胞模型的构建与验证
研究人员通过慢病毒转导，将 PDGFRα-V1 与 PDGFRβ-V2 荧光标签序列稳定整合到人源 HCC15 细胞中，构建了 PDGFRα/β 异源二聚体报告细胞系。经 qRT-PCR 和 Western blot 验证，该细胞系中 PDGFRα 与 PDGFRβ 的转录和蛋白表达水平均衡。荧光显微镜观察显示，在 PDGF-BB 配体刺激下，异源二聚体迅速形成并在核周及细胞边缘呈现强荧光信号，证实了 BiFC 系统对异源二聚体动态监测的有效性。
2. 异源二聚体的快速内吞与信号传导特征
通过与细胞膜标记物 Na?/K?-ATPase 及内体标记物 RAB5、APPL1 的共定位分析发现，PDGFRα/β 异源二聚体在配体刺激后 5 分钟内即迅速内吞进入早期内体，并在信号内体（APPL1?）中停留长达 30 分钟。与同源二聚体相比，其磷酸化水平较低，且下游 ERK1/2 信号未被激活，仅诱导短暂的 AKT 磷酸化。软琼脂克隆形成实验表明，异源二聚体激活显著抑制细胞增殖，而凋亡检测显示其作用与细胞死亡无关，提示异源二聚体可能通过独特的信号路径调控细胞行为。
3. MYO1D 蛋白对异源二聚体的特异性结合与调控
利用 SILAC-MS 技术，研究人员首次构建了 PDGFR 二聚体特异性互作组，发现非传统肌球蛋白 MYO1D 优先结合 PDGFRα/β 异源二聚体。免疫共沉淀和荧光共定位实验证实，MYO1D 与异源二聚体在配体刺激后显著共定位。当通过 siRNA 敲低 MYO1D 表达时，异源二聚体在细胞膜的滞留时间延长，ERK1/2 磷酸化水平及细胞增殖能力显著恢复，表明 MYO1D 通过介导异源二聚体的内吞，抑制其在细胞膜的信号传导效率。
4. 异源二聚体作为配体 “信号阱” 的潜在功能
研究发现，PDGFRα/β 异源二聚体与 PDGFRβ 同源二聚体竞争结合配体 PDGF-BB。在共表达两种二聚体的细胞中，异源二聚体的形成降低了 PDGFRβ 同源二聚体的激活效率，提示其可能作为 “信号阱”，通过隔离配体抑制下游促增殖信号。这种机制在细胞密度较高或配体浓度升高时，可能成为调控 PDGFR 信号强度的关键节点。
研究结论与意义
本研究揭示了 PDGFRα/β 异源二聚体的独特生物学特性：其快速内吞至早期信号内体的动力学特征，导致 ERK1/2 信号失活及细胞增殖抑制，而 MYO1D 通过调控其亚细胞定位成为这一过程的关键分子。这些发现首次明确了 PDGFR 异源二聚体在信号传导中的负向调控作用，为理解 PDGFR 家族的功能多样性提供了新范式。
在医学应用层面，该研究为 PDGFR 相关疾病（如癌症、纤维化疾病）的治疗提供了潜在靶点。例如，肿瘤细胞中 MYO1D 的表达水平可能影响 PDGFR 信号强度，靶向 MYO1D 或可调节异源二聚体的功能，进而干预肿瘤增殖。此外，研究中建立的 BiFC 技术平台及二聚体互作组数据，为深入解析其他受体酪氨酸激酶（RTK）的异源二聚体机制提供了重要方法学借鉴。
这项工作不仅填补了 PDGFR 信号传导领域的关键知识空白，更通过多学科技术的整合，展现了细胞信号调控的精细时空动态，为未来开发精准靶向治疗策略奠定了坚实的理论基础。
