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肝缺血 - 再灌注损伤（HIRI）是肝手术常见并发症，机制未明。本研究发现 HIRI 时肝 NNMT 表达和血清 1-MNA 水平下降，证实 NNMT/1-MNA 通过 AKT/FOXO1/ANGPT2/JNK 轴减轻炎症、凋亡和血管损伤，为 HIRI 治疗提供新策略。
肝手术中，肝缺血 - 再灌注损伤（HIRI）如同隐藏的 “杀手”，常常引发肝衰竭等严重并发症，延长患者住院时间，甚至威胁生命。然而，其背后的机制却如同蒙上一层神秘的面纱，让医学界难以捉摸。如何揭开这层面纱，找到有效的治疗靶点，成为了迫切需要解决的问题。在这样的背景下，哈尔滨医科大学附属第一医院联合复旦大学等机构的研究人员，踏上了探索 HIRI 机制与治疗新策略的征程。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为 HIRI 的防治带来了新的曙光。
为了深入探究 HIRI 的奥秘，研究人员开展了一系列研究。他们从临床样本和动物模型入手，结合分子生物学和细胞生物学技术，层层剖析 HIRI 过程中的关键分子和信号通路。
研究背景与目的
肝缺血 - 再灌注损伤（HIRI）在肝移植、肝切除等手术中普遍存在，缺血时肝脏因缺氧和营养匮乏陷入 “困境”，再灌注后却如同 “雪上加霜”，引发剧烈的炎症反应和氧化应激，导致肝细胞坏死和凋亡。尽管其危害巨大，但机制尚未完全明确，临床缺乏有效的治疗手段。基于前期研究发现 NNMT（烟酰胺 N - 甲基转移酶）在 HIRI 中表达异常，研究人员聚焦于 NNMT 及其代谢产物 1-MNA（N1- 甲基烟酰胺），旨在揭示其在 HIRI 中的作用及机制。
关键技术方法
研究采用了临床样本分析（收集肝部分切除患者的肝组织和血清）、动物模型构建（小鼠 HIRI 模型、肝细胞特异性 NNMT 转基因及敲除小鼠）、细胞模型（原代肝细胞缺氧 - 复氧 H/R 模型）、分子生物学技术（Western blot、RT-qPCR、RNA 测序）、病毒载体转染（腺病毒过表达 / 敲低 NNMT、ANGPT2）以及信号通路抑制剂（PI3K/AKT-IN-1、SP600125）等。
研究结果
1. HIRI 导致 NNMT 表达和 1-MNA 水平下降
临床样本和小鼠模型显示，HIRI 后肝组织中 NNMT 的 mRNA 和蛋白水平显著降低，血清 1-MNA 含量也明显减少。原代肝细胞 H/R 模型进一步证实，缺氧 - 复氧处理后 NNMT 蛋白表达下调，提示 NNMT/1-MNA 可能参与 HIRI 过程。
2. NNMT/1-MNA 减轻 HIRI 诱导的炎症和凋亡
体外实验表明，NNMT 过表达可显著提高 H/R 处理后原代肝细胞的存活率，降低乳酸脱氢酶（LDH）释放和炎症因子（IL-6、TNF-α、MIP-2）表达，抑制 NF-κB 和 JNK 信号通路激活，减少促凋亡蛋白 BAX 和 Cleaved caspase-3 水平。体内实验中，NNMT 转基因小鼠或 1-MNA 腹腔注射可减轻肝损伤程度，减少炎症细胞浸润，抑制凋亡。反之，NNMT 敲除或抑制则加剧损伤。
3. NNMT/1-MNA 通过 AKT/FOXO1 轴抑制 ANGPT2 表达
RNA 测序筛选出 ANGPT2（血管生成素 2）作为 NNMT/1-MNA 的关键下游靶点。机制研究发现，NNMT/1-MNA 通过激活 AKT 磷酸化，抑制 FOXO1 核转位，从而下调 ANGPT2 的转录和蛋白表达。抑制 AKT 信号可逆转 NNMT/1-MNA 对 FOXO1 和 ANGPT2 的调控作用，证实 AKT/FOXO1/ANGPT2 轴的核心地位。
4. ANGPT2 加剧 HIRI 的炎症、凋亡和血管损伤
ANGPT2 过表达腺病毒注射小鼠后，肝损伤、炎症因子水平及血管通透性显著增加，而 ANGPT2 敲低则减轻损伤。体外实验显示，肝细胞分泌的 ANGPT2 可通过旁分泌作用诱导血管内皮细胞炎症和凋亡，进一步验证其在 HIRI 中的有害作用。
5. NNMT/1-MNA 通过抑制 JNK 信号通路发挥保护作用
ANGPT2 可激活 JNK 磷酸化，加剧炎症反应。NNMT 过表达或 1-MNA 处理可抑制 JNK 激活，而 ANGPT2 过表达则逆转这一效应。JNK 抑制剂 SP600125 可减轻 ANGPT2 诱导的损伤，提示 NNMT/1-MNA/ANGPT2 通过 JNK 信号通路调控 HIRI。
结论与意义
本研究揭示了 NNMT/1-MNA 在 HIRI 中的保护作用及其机制：通过 AKT/FOXO1 轴抑制 ANGPT2 表达，进而阻断 JNK 介导的炎症、凋亡和血管损伤级联反应。这一发现不仅拓展了对 HIRI 病理机制的认识，还为临床提供了潜在治疗靶点 ——NNMT 激活剂或 1-MNA 补充可能成为减轻 HIRI 的新策略。值得关注的是，1-MNA 作为安全的食品添加剂，其临床转化潜力为 HIRI 的防治带来了新希望，有望在肝手术中为患者保驾护航，减少术后并发症，改善预后。
