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【编辑推荐】为明确慢性肾病（CKD）中纤维化微环境内上皮细胞状态的复杂性，研究人员整合单细胞技术，对人类肾病组织展开多组学分析。发现 HAVCR1+VCAM1+PT 细胞的炎症表型，其通过 AP-1 等通路驱动纤维化，为 CKD 治疗提供新方向。
慢性肾病（CKD）是全球公共健康的重大挑战，其发病机制复杂，尤其是肾小管上皮细胞在纤维化进程中的动态变化尚未完全明晰。现有研究表明，近端肾小管（PT）上皮细胞的异常活化与 CKD 进展密切相关，但纤维化微环境中上皮细胞状态的异质性及调控机制仍存诸多谜团。例如，适应性 PT 细胞表型如何向促炎、促纤维化状态转变，以及相关转录调控网络和细胞间信号通路如何驱动肾损伤进程，这些问题的解答对开发针对性治疗策略至关重要。
为破解这些科学难题，英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）的研究团队开展了一项多维度的整合研究。研究成果发表于《Nature Communications》，通过系统解析人类肾病组织的细胞异质性和分子机制，为 CKD 的精准治疗提供了关键靶点和理论依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 单细胞多组学技术：对 5 例单侧输尿管梗阻（UUO）患者（代表炎症纤维化模型）和 7 例肾功能正常的肾细胞癌患者（对照组）的肾组织进行单核 RNA 测序（snRNA-seq）和染色质可及性测序（ATAC-seq），构建了空间分辨的多组学图谱。
- 空间分子成像：利用 CosMx 平台对 FFPE 组织进行高 iplex 单细胞分子成像，定位关键细胞表型在纤维化微环境中的空间分布，并验证转录组学结果。
- 小鼠模型验证：通过缺血再灌注损伤（IRI）和可逆性输尿管梗阻（R-UUO）小鼠模型，评估 AP-1 抑制剂（T5224）和衰老细胞清除剂（ABT-263）对炎症和纤维化的治疗效果。
研究结果
1. 健康与损伤肾脏的多组学图谱构建
通过整合分析 46,957 个细胞核的转录组和染色质状态，鉴定出 59 个离散细胞簇。梗阻肾脏中，损伤 PT 细胞（表达 HAVCR1、VCAM1）比例显著增加，伴随髓系细胞、T/B 细胞和自然杀伤细胞富集，而健康管状细胞和周毛细血管内皮细胞减少。空间转录组证实，损伤 PT 细胞主要分布于纤维化区域，且与免疫细胞和肌成纤维细胞紧密相邻。
2. 炎症性 PT 细胞亚群的鉴定
在梗阻肾脏中，部分 VCAM1+PT 细胞进一步获得炎症表型（ICAM1+、CCL2+、CXCL1+），并表达衰老相关基因（如 CDKN1A、HDAC9）。轨迹分析显示，损伤 PT 细胞从可逆的早期损伤状态（保留离子转运功能）逐步向不可逆的炎症表型转变，后者在小鼠模型中表现为损伤后持续存在，与 “失败修复” 细胞特征一致。
3. 炎症性 PT 细胞与纤维化微环境的空间互作
免疫荧光和空间分析表明，ICAM1+炎症 PT 细胞特异性定位于纤维化 niche，与 CD68+巨噬细胞和 FAP+肌成纤维细胞紧密共定位。配体 - 受体分析显示，炎症 PT 细胞通过分泌趋化因子（CCL2、CXCL1）和生长因子（PDGF、TGFβ）招募免疫细胞并激活肌成纤维细胞，形成促炎 - 纤维化正反馈环路。
4. 转录调控网络解析
表观基因组分析揭示，健康 PT 细胞依赖 HNF4α 转录网络维持细胞身份，其缺失导致管状细胞功能丧失并促进炎症表型。相反，AP-1 和 NF-κβ 通路的激活驱动炎症相关基因表达，其中 AP-1 通过结合 CDKN1A 等衰老基因增强子，促进细胞衰老和纤维化。
5. 靶向治疗验证
在小鼠 IRI 模型中，AP-1 抑制剂 T5224 显著减少 KIM-1+VCAM1+炎症 PT 细胞数量，降低 Icam1、Vcam1 等基因表达，减轻炎症和纤维化。在 R-UUO 模型中，衰老细胞清除剂 ABT-263 有效减少持续性炎症 PT 细胞，抑制肾纤维化进展，提示靶向炎症 / 衰老 PT 细胞的双重治疗策略潜力。
研究结论与意义
本研究通过多组学整合和空间解析，首次在人类肾病中鉴定出 VCAM1+ICAM1+炎症性 PT 细胞亚群，阐明其通过 AP-1/NF-κβ 通路驱动纤维化的分子机制，并证实靶向干预可逆转实验性肾损伤。研究结果不仅揭示了 CKD 中 “损伤 - 炎症 - 纤维化” 的关键细胞节点，还为开发新型治疗策略（如 AP-1 抑制剂、衰老细胞疗法）提供了直接的理论和实验依据，有望推动 CKD 精准医学的发展。此外，研究中建立的多组学技术框架为解析其他器官纤维化的细胞异质性提供了方法论参考。
