综述：肝星状细胞：在健康和疾病中平衡稳态、肝保护与纤维化

这篇综述系统阐述了肝星状细胞（HSCs）的双重角色：既是肝脏纤维化的核心效应细胞，也是维持肝脏稳态的关键调节者。作者揭示了HSCs通过R-spondin 3、肝细胞生长因子（HGF）和骨形态发生蛋白（BMPs）等介质调控肝分区、代谢和再生的机制，提出将HSCs从促纤维化状态重编程为保护性状态可能成为慢性肝病（CLD）的新型治疗策略。

　　

Abstract

过去数十年的研究已充分阐明肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化及其并发症中的致病作用，使其成为抗纤维化治疗的主要靶点。然而，HSCs在肝脏稳态和疾病中的保护性功能近年才逐渐被揭示——这些功能独立于纤维化进程，涉及肝分区、代谢、损伤修复、再生及非实质细胞身份调控等关键生理过程。

双重身份的分子基础

HSCs通过分泌R-spondin 3（RSPO3）维持肝小叶分区梯度，该蛋白通过LGR4/5受体激活Wnt/β-catenin信号通路，确保代谢酶在肝小叶不同区域的精准表达。在急性损伤时，HSCs释放的肝细胞生长因子（HGF）通过c-Met受体促进肝细胞增殖；而骨形态发生蛋白（BMPs）则通过SMAD通路调控Kupffer细胞的极化状态。值得注意的是，这些保护性介质与促纤维化因子（如TGF-β₁和PDGF）处于动态平衡。

慢性疾病中的平衡破坏

在慢性肝病（CLD）进展过程中，促纤维化介质逐渐占据主导：

• TGF-β₁通过SMAD3磷酸化驱动胶原沉积
• PDGF促进HSCs增殖和迁移
• 血管紧张素II加剧氧化应激
  这种转变导致细胞外基质（ECM）过度沉积，同时抑制了RSPO3等保护性介质的分泌，形成恶性循环。

治疗新范式

当前抗纤维化策略多聚焦于抑制HSCs活化，但可能忽视其生理功能。基于最新证据，提出"再平衡疗法"概念：

1. 靶向TGF-β₁/SMAD3通路抑制剂（如galunisertib）与RSPO3激动剂联用
2. 通过PPARγ激动剂（如吡格列酮）促进HSCs向维生素A储存表型逆转
3. 调控肠道-肝脏轴影响HSCs的旁分泌功能
   这种联合策略有望同时实现纤维化消退和肝实质修复，为终末期肝病患者提供新的治疗希望。