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动态库中构型异构体的筛选极具挑战。本文中研究人员以 C?对称齿轮状两亲分子（GSA）自组装形成的 16 种六聚体立方构型异构体为模型，发现不同客体分子可通过诱导契合及空间排列优化，分别筛选出 E - 和 P - 型自组装体，揭示了多变量优化在复杂系统中构建有序结构的机制。
在生命科学与化学交叉领域，分子自组装体系的动态调控与精准筛选一直是极具挑战性的前沿课题。现有研究中，通过构建复杂动态库实现构型异构体的选择性富集面临关键瓶颈 —— 结构相似性导致的能量差异微小，使得传统单一刺激响应的诱导契合机制难以高效区分异构体。例如，基于低对称性构筑单元形成的自组装体系虽能产生丰富的构型多样性，但如何在混沌的异构体混合物中实现特异性识别与功能化筛选，成为理解生物系统适应性进化和开发智能分子器件的核心科学问题。
为突破这一困境，日本东京大学（The University of Tokyo）的研究团队开展了一项富有创新性的研究。他们设计合成了 C?对称的齿轮状两亲分子（Gear-Shaped Amphiphile, GSA）22?，其自组装形成的六聚体纳米立方体（nanocube）动态库包含 16 种构型异构体。通过引入不同客体分子（如 1,3,5 - 三溴苯 G1、9,10 - 蒽醌 G2 等），研究团队发现客体不仅能通过传统的诱导契合效应（induced-fit selection）稳定特定异构体，还能通过调控客体分子簇的空间排列，与 GSA 的组装结构形成多变量协同优化，最终实现 E - 型和 P - 型异构体的特异性筛选。该研究成果发表在《Nature Communications》，为复杂动态体系的有序化调控提供了全新视角。
研究中采用的关键技术方法包括：①核磁共振（1H NMR、2H DOSY、1H-1H NOESY）分析，用于监测自组装体的结构变化及客体结合模式；②傅里叶变换离子回旋共振质谱（FT-ICR MS）验证组装体的电荷状态与组成；③分子力学计算（COMPASS III 力场）模拟纳米立方体的能量最小化结构及腔体体积，结合 Rebek's 55% 规则分析客体占据率；④动态光散射（DLS）评估组装体的尺寸分布。
结果分析
动态库构建与客体诱导筛选
C??对称 GSA 12?自组装形成单一 S?对称纳米立方体，而通过将其对称性降低为 C?得到的 22?，在自组装时因甲基（Me）基团在立方体赤道（E）或极点（P）的排列差异，产生 16 种构型异构体。当加入 G1 时，1H NMR 谱图显示仅出现一组甲基信号，结合 NOESY 中 Me?与 Me 的相关峰，证实形成 E - 型异构体，其腔体体积为 513.1 ?3，容纳 2 个 G1 分子；加入 G2 时则选择性形成 P - 型异构体，腔体体积 599.2 ?3，同样容纳 2 个 G2 分子。这表明客体分子的尺寸与形状是筛选的关键因素。
多变量优化机制
通过对比 E - 型与 P - 型结构发现，E - 型因赤道区甲基排列紧密，导致赤道长度缩短至 60.8 ?，腔体呈椭球形；P - 型则因极点开口较大，虽赤道长度略短于原始立方体（63.1 ? vs 64.6 ?），但整体腔体体积更大。分子力学计算显示，腔体体积与客体总体积呈线性相关，E - 型和 P - 型的客体占据率分别为 52.9±8.3% 和 57.9±1.8%，符合 Rebek's 规则。此外，部分客体（如 G3）在不同浓度或温度下可诱导两种异构体共存，通过 van’t Hoff 分析得出热力学参数（ΔH=-36.8 kJ?mol?1，ΔS=-81.5 J?mol?1?K?1），表明熵效应在异构体平衡中起重要作用。
结构适应性与选择性调控
进一步研究取代苯衍生物的诱导行为发现，邻、间位异构体因空间位阻倾向于结合 E - 型，而对位异构体（如对甲苯甲酸）因线性结构更易适配 P - 型腔体。功能基团（如酯基、羧基）的极性差异也影响筛选结果，揭示了客体簇形状、体积及分子间作用力的多变量协同优化机制。例如，G3 在低浓度时形成 (E-G3)?复合物，高浓度时转变为 (P-G3)?复合物，表明客体数量与排列方式的动态调整是实现多重响应的核心。
结论与意义
该研究首次在人工分子系统中实现了动态库内两种构型异构体的独立筛选，证明多变量优化（包括组装体结构与客体排列的协同调整）是复杂系统从无序到有序的关键策略。这一发现不仅深化了对生物进化中适应性选择机制的理解，也为设计智能响应型分子器件（如化学传感器、药物递送系统）提供了新范式 —— 通过引入多维度刺激（客体种类、浓度、温度），可精准调控自组装体的功能输出。此外，低对称性构筑单元的设计理念为拓展动态库的复杂性与功能性开辟了新路径，有望在超分子化学、材料科学及精准医学领域引发连锁创新。研究结果表明，分子层面的多变量协同优化可能是解开生命系统复杂性之谜的重要钥匙，为模拟生物适应性和开发下一代智能材料奠定了理论基础。
