基于自然再生启发的生长因子序贯递送系统促进子宫内膜结构与功能重建

针对严重子宫内膜损伤导致的宫腔粘连(IUA)和生育功能障碍，研究人员受子宫内膜自然再生过程中血管化和重塑时序性启发，开发了负载IGF-1的微球与含VEGF的GelMA水凝胶复合系统(G-V-I)。该体系通过降解调控实现VEGF/IGF-1序贯释放，体外证实可促进血管形成和细胞增殖，动物实验显示能同步修复子宫内膜结构（腺体再生、血管重塑）并提升胚胎植入率和活产率，为功能性子宫内膜再生提供了创新治疗策略。

　　

论文解读

子宫内膜作为胚胎着床的"土壤"，其严重损伤会导致宫腔粘连(IUA)、不孕等生殖问题。当前临床采用宫腔镜手术联合激素治疗，但重度IUA患者术后复发率高达62.5%，活产率不足70%。传统单因子疗法因忽视组织再生的时序性规律，难以实现结构与功能双重修复。这一困境的核心在于：如何模拟自然再生中生长因子的时空表达模式？

中国研究人员通过小鼠子宫内膜损伤模型的转录组分析，首次揭示Vegfa和Igf1基因在血管化期（早期）和重塑期（中期）的时序表达特征。基于此发现，团队创新性地构建了甲基丙烯酰化明胶(GelMA)复合水凝胶系统：将IGF-1负载于壳聚糖-明胶微球(GC@IGF-1)中，再嵌入含VEGF的GelMA基质形成G-V-I体系。该设计通过微球/基质的差异降解实现VEGF（3天内快速释放）和IGF-1（持续释放14天）的时序递送，精准匹配再生进程。

关键技术包括：1) 小鼠子宫内膜损伤模型的建立与RNA测序分析；2) 光交联法制备GelMA水凝胶与微球；3) 生长因子释放动力学检测；4) 人脐静脉内皮细胞(HUVEC)体外成管实验；5) 子宫内膜上皮/基质细胞共培养模型；6) 大鼠IUA模型的活体疗效评估（含胚胎植入率统计）。

研究结果
Bulk RNA sequencing and analysis
测序显示损伤后1-3天炎症因子(Il6/Cxcl15)和Vegfa显著上调，3-7天细胞增殖标志物(Vim/Hgf)和Igf1表达达峰，证实血管化先于组织重塑的再生时序。

Materials characterization
流变测试表明G-V-I具有适宜子宫注射的剪切稀化特性（储能模量G′>350Pa），扫描电镜显示微球均匀分散（粒径15-25μm），体外降解实验验证序贯释放特性。

In vitro cellular responses
HUVEC在含G-V-I提取液的基质胶上形成密集血管网络（分支点数增加2.1倍），Transwell实验显示子宫内膜基质细胞迁移率提升83%，CCK-8检测证实上皮细胞增殖活性提高67%。

In vivo therapeutic effects
大鼠模型中，G-V-I组子宫内膜厚度恢复至假手术组90%，腺体密度（28.4±3.2个/mm² vs 模型组12.1±2.8）和微血管密度（CD31⁺面积占比11.7% vs 4.3%）显著改善。胚胎植入数（7.2±1.1 vs 3.8±0.9）和活产率（71.4% vs 35.7%）接近正常水平。

讨论与结论
该研究突破性地将再生生物学原理转化为工程学设计：1) 通过VEGF启动血管化"开路"，为后续修复提供营养支持；2) 利用IGF-1持续促进基质重建，形成功能性子宮内膜。这种时序调控策略克服了传统水凝胶突释造成的生物活性浪费，使生长因子利用率提升40%。

临床转化价值体现在：1) 可经宫腔镜注射的温敏特性；2) 避免全身给药的副作用；3) 同步解决结构修复（腺体/血管）与功能恢复（生育力）两大难题。研究为子宫内膜再生医学提供了范式转变——从"替代治疗"转向"过程调控"，对卵巢早衰、子宫瘢痕等疾病的治疗亦有启示。论文成果发表于《Acta Biomaterialia》，通讯作者为Jian Xu和Bingbing Wu团队。