时空程序化给药Janus水凝胶靶向跟腱修复的炎症抑制与再生协同治疗

针对跟腱术后粘连与力学强度不足的双重难题，吉林大学团队创新设计时空程序化给药的Janus水凝胶M@N-P@GH。该双相系统通过PNAAA外层快速释放褪黑素(MT)抑制炎症和成纤维细胞活化，SHNB内层缓释PDGF-BB促进腱细胞增殖。大鼠模型证实其同步实现抗粘连（降低50%）与增强愈合强度（提升1.8倍），为肌腱修复提供精准治疗新策略。

　　

肌腱损伤是全球高发的运动系统疾病，每年导致超过3000万患者就医，仅欧美年医疗支出就超千亿元。传统修复面临两大"拦路虎"：术后肌腱-周围组织粘连会限制关节活动，而愈合强度不足又易引发二次断裂。更棘手的是，肌腱修复涉及时空动态变化的生物学过程——早期需抑制炎症反应（1-3天），中期要阻断成纤维细胞过度增殖（3-14天），后期则需促进腱细胞再生（14-28天）。但现有单药治疗往往顾此失彼：抗炎药物虽能减少粘连却无助于力学强度恢复，而生长因子虽促进愈合却可能加剧纤维化。这种矛盾源于腱细胞本质是特殊化的成纤维细胞，二者均通过PI3K/AKT通路调控，但MT抑制该通路而PDGF-BB激活该通路。

吉林大学团队在《Acta Biomaterialia》发表的突破性研究，首次将"时空程序化给药"理念引入肌腱修复领域。他们创造性地构建了非对称结构的Janus水凝胶M@N-P@GH：外层采用弱氢键交联的聚(N-丙烯酰丙氨酰胺)(PNAAA)实现MT爆发式释放（24小时释放80%），内层通过硫醇化明胶(GelSH)与降冰片烯修饰透明质酸(HANB)交联网络搭载PDGF-BB缓释系统（28天持续释放）。这种设计完美匹配修复时序——MT先抑制巨噬细胞分泌IL-6/TNF-α（炎症期），再阻断成纤维细胞迁移（增殖期）；PDGF-BB随后激活腱细胞增殖（增殖后期）并促进I型胶原合成（重塑期）。

关键技术包括：1）双网络水凝胶的点击化学交联构建；2）原代大鼠腱细胞分离培养模型；3）LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型；4）大鼠跟腱横断修复实验。

【研究结果】
• MT体外抑制炎症反应：10μM MT使LPS刺激的巨噬细胞IL-6 mRNA表达降低67%，TNF-α蛋白分泌减少52%（p<0.01）。
• PDGF-BB促进腱细胞增殖：50ng/mL PDGF-BB使细胞周期S期比例增加2.3倍，Col1a1表达提升180%。
• 时空差异释放验证：MT@PNAAA在PBS中24小时释放率达82±3%，而PDGF-BB@SHNB 28天累计释放68±5%。
• 大鼠模型疗效：治疗组粘连评分较对照组降低2.4级，最大拉力负荷提高至45.7±3.2N（vs 对照组25.3±2.1N）。

【结论与意义】
该研究突破性地解决了肌腱修复领域"抗粘连"与"促愈合"不可兼得的悖论。通过精准匹配生物学过程的时空需求：1）利用PNAAA的瞬态网络实现MT早期靶向，抑制PI3K/AKT通路减少纤维化；2）借助HANB/GelSH的稳定网络实现PDGF-BB时序激活，通过同条通路促进腱再生。这种"时空分治"策略为复杂组织修复提供新范式，其双网络构建技术可拓展至其他需时序调控的再生医学领域。临床转化后，单次植入即可覆盖全程修复，避免反复给药，显著提升患者预后。