编辑推荐：
本文聚焦细胞衰老在组织稳态与衰老相关疾病中的双重作用，探讨 T 细胞免疫疗法清除衰老细胞的机制，涵盖 CAR-T、免疫检查点治疗等创新策略，分析优化靶点特异性等挑战，展望其在抗衰及疾病干预中的临床潜力。
细胞衰老的双重角色与免疫互作机制
细胞衰老是由基因组不稳定、端粒磨损（如端粒缩短）或致癌激活等应激因素诱导的稳定细胞周期停滞状态。这一过程伴随显著的代谢改变、凋亡抵抗及衰老相关分泌表型（SASP）的分泌，SASP 包含白细胞介素 - 6（IL-6）、基质金属蛋白酶（MMPs）等因子。
在生理状态下，衰老可作为肿瘤抑制机制，阻止恶性转化并促进伤口愈合。然而，衰老细胞的渐进性积累会通过 SASP 介导的慢性炎症、细胞外基质降解及可溶性信号因子的作用破坏组织稳态，与动脉粥样硬化、骨关节炎、神经退行性疾病等年龄相关疾病的发病机制密切相关。
值得注意的是，衰老细胞群体在不同组织中表现出显著的异质性，这种异质性由不同的分子特征和微环境信号驱动，使得开发通用治疗策略变得复杂。越来越多的证据表明，衰老细胞通过旁分泌信号和直接细胞间相互作用加剧组织功能障碍，是机体衰老的关键驱动因素。
T 细胞免疫疗法靶向衰老细胞的创新策略
近年来，T 细胞工程领域的进展，包括嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞和 T 细胞受体（TCR）-T 细胞疗法，为选择性清除衰老细胞提供了新途径。这些方法通过利用抗原特异性识别、持久的免疫记忆和增强的组织穿透能力，超越了传统的衰老清除剂（senolytics）。例如，靶向衰老特异性表面标志物（如尿激酶型纤溶酶原激活剂受体 uPAR）的 CAR-T 细胞在肝纤维化小鼠模型中已证明有效，可恢复机体功能并延长健康寿命。
T 细胞与衰老细胞相互作用的机制复杂，涉及双重动态：SASP 因子可招募自然杀伤（NK）细胞等免疫效应细胞，而衰老微环境则通过抑制性配体（如 PD-L1）和外泌体介导的微小 RNA-21（miR-21）转移来抑制 T 细胞活性。工程化 T 细胞通过将靶向细胞毒性与干扰素 -γ（IFN-γ）介导的免疫激活相结合，在纤维化和骨关节炎模型中协同增强清除效果。与小分子衰老清除剂相比，T 细胞疗法可最大限度减少脱靶效应并提供持续监测，使其成为年龄相关疾病干预的变革性候选方案。
免疫疗法面临的挑战与技术突破方向
要实现衰老细胞免疫疗法的治疗潜力，必须解决关键挑战。首先，鉴于衰老细胞的异质性，优化抗原靶向系统至关重要，多重抗原识别平台可能提高跨组织的特异性。其次，维持 T 细胞功能需要应对细胞耗竭的策略，如细胞因子佐剂白细胞介素 - 7 / 白细胞介素 - 15（IL-7/IL-15）或表观遗传重编程。第三，安全问题需要可调控制机制，包括自杀开关或逻辑门控激活。此外，解码免疫细胞与衰老微环境之间的双向串扰，特别是外泌体介导的免疫抑制，将为靶向细胞间通信的联合疗法提供信息。
整合单细胞转录组学用于生物标志物发现、人工智能（AI）驱动的抗原预测以及合成生物学用于模块化 T 细胞设计等前沿技术，将加速稳健治疗管线的开发。这些努力共同旨在将治疗模式从缓解年龄相关病理转向通过精准衰老治疗主动促进健康寿命。
临床应用前景与未来展望
T 细胞免疫疗法正作为一种变革性方法，通过靶向免疫失调和慢性炎症来对抗衰老及其相关疾病，而免疫失调和慢性炎症是退行性和慢性疾病的关键驱动因素。衰老会破坏 T 细胞功能，表现为调节性 T 细胞（Treg）活性下降、辅助性 T 细胞 17（Th17）细胞过度活化以及持续的低度炎症，这些都会加速神经退行性疾病、心血管疾病和代谢紊乱的发展。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1/PD-L1 阻断剂，已在临床前模型中显示出抗衰老作用。CAR-T 技术在灵长类动物中有效逆转肝纤维化并清除衰老细胞。新兴疗法如 CAR - 不变自然杀伤 T（iNKT）细胞和规律成簇间隔短回文重复序列（CRISPR）相关技术也展现出潜力。
结论
细胞衰老是衰老和疾病中一个关键而矛盾的过程，在组织修复和肿瘤抑制中的有益作用与衰老细胞积累时驱动慢性炎症和年龄相关病理的有害影响之间取得平衡。T 细胞免疫疗法已成为选择性靶向和清除衰老细胞的突破性方法，为抗衰老干预提供了有希望的途径。通过利用衰老细胞的免疫原性并利用工程化 T 细胞的特异性和持久性，这些疗法有可能重新定义我们对衰老相关疾病的治疗方法。然而，要将临床前发现转化为变革性疗法，需要跨学科创新来解决靶点异质性、免疫抑制微环境和免疫衰老等挑战。随着技术的进步和对衰老 - 免疫相互作用的更深入理解，T 细胞免疫疗法有望成为抗衰老医学的基石，为延长健康寿命和改善老年人生活质量开辟新前景。
