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为解决阿霉素（DOX）胞内蓄积不足、肿瘤穿透有限及耐药问题，研究人员设计 CeO?纳米酶嵌入热变形聚合物 CeO?P/DOX@iAPDA。其可深度穿透肿瘤，低 pH 触发释药，逆转 HIF-1α-P-gp / 脂解轴耐药，对肿瘤抑制率达 63.2%，为化疗提供新策略。
在肿瘤治疗的战场中，乳腺癌如同狡黠的 “敌人”，每年侵袭全球数百万女性。化疗作为核心武器，却因阿霉素（DOX）等药物面临肿瘤穿透浅、释药不可控、耐药性强等困境 —— 肿瘤微环境的缺氧状态会激活 HIF-1α，其不仅上调 P - 糖蛋白（P-gp）加速药物外排，还通过抑制脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）促进脂质滴形成，为癌细胞提供能量庇护。如何让药物精准突破肿瘤壁垒、逆转耐药，成为亟待攻克的科学难题。
中国药科大学的研究团队瞄准这一挑战，开展了一项创新性研究。他们设计出一种集 “精准导航、智能释药、缺氧逆转” 于一体的纳米递送系统 ——CeO?纳米酶嵌入热变形聚合物 CeO?P/DOX@iAPDA。该系统通过模拟高密度脂蛋白的生物仿生修饰（iRGD-apoA-I）实现肿瘤深度穿透，利用温度敏感聚合物 p (NIPAM-co-AM) 的相变特性实现 pH 响应释药，并借助 CeO?纳米酶的催化能力将过氧化氢（H?O?）转化为氧气（O?），逆转缺氧微环境。实验证实，该系统在 4T1 乳腺癌模型中展现出卓越疗效，肿瘤抑制率达 63.2%，为克服化疗瓶颈提供了全新思路。这项研究成果发表在《Asian Journal of Pharmaceutical Sciences》，为乳腺癌治疗掀开了新的一页。
研究采用的关键技术方法包括：①原子转移自由基聚合合成温度敏感聚合物 p (NIPAM-co-AM) 并接枝 CeO?纳米酶，构建 CeO?P 核心；②多巴胺（PDA）涂层实现药物封装与稳定；③迈克尔加成反应修饰 iRGD-apoA-I 实现肿瘤靶向；④动态膜透析验证 pH 响应释药特性；⑤流式细胞术、共聚焦显微镜（CLSM）分析细胞摄取与肿瘤穿透；⑥蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫组化（IHC）探究 HIF-1α-P-gp / 脂解轴逆转机制。
3.1 纳米系统的构建与特性
通过调控 NIPAM 与 AM 的摩尔比（7:1），制备出低临界溶解温度（LCST）为 41-42°C 的 p (NIPAM-co-AM)，其通过巯基 - Ce 离子配位锚定在 CeO?表面形成 CeO?P。42°C 下聚合物收缩包裹 DOX，PDA 涂层防止体循环中药物泄漏，iRGD-apoA-I 修饰赋予其肿瘤靶向与穿透能力。该纳米粒在 pH 5.0 条件下 24 小时释放 70.8% 的 DOX，酸性环境触发 PDA 壳降解及聚合物膨胀是快速释药的关键。CeO?P 在酸处理后恢复 ROS 清除能力，证实其催化活性依赖于壳层降解后暴露的纳米酶核心。
3.2 细胞摄取与肿瘤穿透能力
iRGD-apoA-I 修饰显著提升细胞对 DOX 的摄取效率，流式细胞术显示其荧光强度是游离 DOX 的 2.9 倍。在 3D 肿瘤球模型中，CeO?P/DOX@iAPDA 穿透深度达 78 μm，远优于仅修饰 apoA-I 的对照组，表明 iRGD 的整合素 αvβ3 靶向能力助力纳米粒突破肿瘤血管屏障，实现深部渗透。
3.3 体外抗癌效果与机制
在缺氧模型中，CeO?P/DOX@iAPDA 通过产氧抑制 HIF-1α 表达，进而下调 P-gp 并激活 ATGL/HSL 介导的脂解通路，减少脂质滴蓄积。其诱导 46.2% 的细胞凋亡率，是游离 DOX 的 1.8 倍。在肿瘤球模型中，该系统使肿瘤体积缩小至初始的 33.6%，证实其通过逆转耐药与增强药物蓄积实现强效杀瘤。
3.4 体内成像与分布
Cy5 标记显示，CeO?P/DOX@iAPDA 在肿瘤中富集量是对照组的 1.3 倍，且 48 小时后仍维持显著荧光信号。共聚焦成像证实其穿透至肿瘤内部，而对照组主要滞留于血管周围。体内分布表明，生物仿生修饰有效减少肝脾等器官的非特异性摄取，提升肿瘤靶向性。
3.5 体内抗肿瘤 efficacy
在 4T1 荷瘤小鼠中，CeO?P/DOX@iAPDA 组肿瘤重量仅为生理盐水组的 36.8%，抑制率达 63.3%，且小鼠生存期延长至 30 天。心脏毒性指标（CK、LDH）显著低于游离 DOX 组，证实其安全性。免疫组化显示，该系统通过 HIF-1α-P-gp / 脂解轴逆转，上调 ATGL/HSL 表达，进一步验证其作用机制。
这项研究巧妙整合纳米酶催化、温度 /pH 双响应释药与生物仿生靶向三大特性，为解决化疗药物递送难题提供了多维度解决方案。CeO?纳米酶的产氧功能不仅逆转缺氧微环境，还从根源上抑制 P-gp 介导的耐药，而 iRGD-apoA-I 的 “双重靶向” 策略突破了实体瘤的物理屏障。研究揭示的 HIF-1α-P-gp / 脂解轴机制，为开发抗耐药型纳米药物提供了新靶点。尽管临床转化仍需优化纳米粒的生物相容性与规模化生产工艺，但其创新性设计理念为肿瘤精准治疗开辟了新方向，有望推动 “智能响应型纳米化疗” 时代的到来。
