基于TosMIC作为CO源的碱促进三组分羰基化偶联合成γ,γ-二氟烯丙基酮及其机理研究

本研究针对γ,γ-二氟烯丙基酮高效合成的难题，开发了以TosMIC为CO源的碱促进三组分（α-三氟甲基苯乙烯、TosMIC、卤代烷）羰基化偶联新策略。该反应条件温和、底物范围广，成功构建了含氟药物关键骨架，并通过18O标记实验揭示了羰基氧源自水分子的反应机制，为含氟有机分子的绿色合成提供了新思路。

　　

在有机合成化学领域，含氟化合物的高效构建一直是研究热点，特别是γ,γ-二氟烯丙基酮作为重要的药物中间体，其合成方法普遍面临反应步骤繁琐、需使用剧毒CO气体等问题。传统方法依赖贵金属催化剂和高压条件，不仅成本高昂，还存在安全隐患。针对这些挑战，国内研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表了一项创新性研究，开发了以对甲苯磺酰甲基异氰（TosMIC）为安全CO替代源的碱促进三组分偶联策略。

该研究采用K₂CO₃作为碱催化剂，在温和条件下实现了α-三氟甲基苯乙烯、TosMIC与卤代烷的一锅法反应。关键实验技术包括：1）氘代标记与¹⁸O同位素示踪确定反应机理；2）核磁共振（¹⁹F NMR和¹H NMR）实时监测反应进程；3）X射线单晶衍射确认产物绝对构型。

【反应条件优化】
通过系统筛选碱试剂、溶剂和温度，确定以DMF为溶剂、80℃为最优条件，产率可达82%。对照实验证明TosMIC的磺酰基对稳定反应中间体至关重要。

【底物普适性研究】
测试了24种α-三氟甲基苯乙烯衍生物和15种卤代烷，包括苄溴、烯丙溴等，均能以51-89%产率获得目标产物。含酯基、氰基等敏感基团的底物同样适用，展现了优异的官能团兼容性。

【机理研究】
¹⁸O标记实验证实产物羰基氧源自反应体系中的水分子，而非TosMIC。捕获到α-氨基酮中间体，提出反应经历Michael加成/β-消除/水解的级联过程。当使用烯丙溴时，意外发现1,3-对甲苯磺酰基（Ts）迁移现象，通过DFT计算揭示了[3,3]-σ重排机制。

该研究首次实现了无金属参与的TosMIC介导羰基化偶联，解决了传统方法依赖高压CO的技术瓶颈。所开发的策略操作简便、原子经济性高，为含氟药物骨架的绿色合成提供了新范式。特别是发现的水分子参与羰基形成机制，为后续开发仿生合成路线提供了理论依据。论文中报道的1,3-Ts迁移现象也为有机硫化学研究开辟了新方向。