基于C?H活化级联反应以吡啶三唑为安全卡宾前体合成吲哚啉稠合1,3-二氮杂?

本研究针对传统重氮化合物作为卡宾前体的安全隐患问题，开发了以吡啶三唑为安全替代前体，通过C?H活化引发的级联反应高效构建吲哚啉稠合1,3-二氮杂?（diazepines）的新方法。成功合成43种衍生物（最高收率80%），揭示了涉及C─H键金属化、卡宾形成、迁移插入和分子内缩合的级联机制。该策略具有前体安全、官能团兼容性好、原子经济性高等优势，为杂环药物开发提供了新思路。

　　

在有机合成领域，重氮化合物作为卡宾前体广泛应用于C?H键官能化反应，但其固有的爆炸性和不稳定性严重制约了实验室与工业生产的应用安全。近年来，寻找安全、高效的卡宾前体替代品成为研究热点，其中吡啶三唑类化合物因其稳定的晶体结构和温和的热分解特性备受关注。与此同时，吲哚啉稠合1,3-二氮杂?骨架广泛存在于具有抗肿瘤、抗焦虑活性的药物分子中，但传统合成方法往往面临步骤繁琐、底物范围有限等问题。如何通过简洁高效的策略构建这类杂环体系，成为药物化学家亟待解决的挑战。

针对上述问题，国内研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表了一项创新性研究，开发了以吡啶三唑为安全卡宾前体，通过C?H活化引发级联反应构建吲哚啉稠合1,3-二氮杂?的新方法。该工作成功制备了43种结构多样的衍生物，最高收率达80%，并通过机理研究揭示了包含C─H键金属化、卡宾形成(N₂释放)、1,4-迁移插入和分子内缩合的四步级联过程。这项研究不仅为杂环化合物库的快速构建提供了安全高效的解决方案，其展现的"一锅法"策略和优异的原子经济性更为绿色药物合成提供了新范式。

关键技术方法包括：1）以吡啶三唑为卡宾前体的原位金属卡宾生成技术；2）铑催化( Rh^III)的C(sp²)?H活化策略；3）高分辨质谱(HRMS)追踪反应中间体；4）氘代实验验证C?H键活化步骤；5）克级规模放大实验验证工艺可行性。

反应条件优化
通过系统筛选金属催化剂、氧化剂和溶剂体系，确定最优条件为[RhCp*Cl₂]₂/AgSbF₆催化体系在1,2-二氯乙烷(DCE)中80°C反应。控制实验证实吡啶三唑的N₂释放特性对反应启动至关重要。

底物适用范围
研究展示了优异的官能团兼容性：吲哚啉亚胺的5/6/7位取代基（包括卤素、烷基、酯基）均能顺利转化；吡啶三唑的2-萘基、4-甲氧基苯基等芳环修饰也获得相应产物。值得注意的是，含敏感基团（如硼酸酯、烯烃）的底物仍保持良好收率。

机理研究
通过HRMS检测到Rh-卡宾中间体及分子内缩合产物，结合氘代实验证实C?H活化发生在吲哚啉的C8位。提出反应经历：1）Rh^III介导的C(sp²)?H金属化；2）吡啶三唑分解生成Rh-卡宾；3）1,4-芳基迁移；4）胺基亲核进攻亚胺形成七元环。

合成应用
克级实验证实反应可放大至2 mmol规模（收率75%），产物经还原、氧化等衍生化可构建四氢-1,4-二氮杂?等药物优势骨架。与重氮乙酸乙酯对比显示，吡啶三唑前体使反应安全性显著提升。

这项研究通过巧妙的反应设计，将C?H活化与安全卡宾化学相结合，建立了构建吲哚啉稠合1,3-二氮杂?的高效平台。其创新性体现在：1）首次将吡啶三唑应用于稠杂环体系的构建；2）揭示1,4-迁移/缩合级联的新机制；3）实现"一锅法"四步转化。该方法不仅解决了传统重氮化合物的安全隐患，其高原子经济性（理论100%）和操作简便性更为复杂杂环药物的工业化生产提供了可能。未来通过拓展卡宾前体类型和开发不对称催化版本，有望进一步推动该策略在活性分子合成中的应用。