综述：非霍奇金淋巴瘤中的过继性细胞疗法

这篇综述系统阐述了CAR-T细胞疗法在非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗中的突破性进展，重点分析了靶向CD19的四种FDA批准产品（axi-cel/liso-cel/tisa-cel/brexu-cel）的临床数据，探讨了从白细胞分离到输注的时间窗（vein-to-vein time）对预后（PFS/OS）的影响，并展望了新型双靶点CAR、异体CAR-T等前沿方向。

　　

Abstract
淋巴瘤作为B/T/NK淋巴细胞恶性增殖性疾病，传统化疗方案（如CHOP联合利妥昔单抗）虽取得进展，但复发/难治性（R/R）患者仍面临挑战。以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法通过基因改造自体T细胞，在ZUMA-1、JULIET等关键临床试验中展现出53-91%的客观缓解率（ORR），其中完全缓解（CR）患者可获得长期生存获益。

Introduction
2022年WHO最新分类将成熟B细胞淋巴瘤分为13亚型，全球年新增NHL病例达55万例。侵袭性淋巴瘤（如DLBCL）患者中位5年生存率为74.2%，而CAR-T疗法通过CD3ζ信号域与共刺激域（CD28/4-1BB）的协同作用，显著改善了R/R患者的预后。

Factors that impact outcomes from leukapheresis to infusion
Meta分析显示，axi-cel最短输注间隔（中位30.6天）与更优疗效相关。延迟输注（>28天）会导致中性粒细胞减少等毒性增加，并使PFS缩短2.9个月（95%CI 2.3-5.2）。

Axicabtagene ciloleucel
ZUMA-1试验证实，采用CD28共刺激域的二代CAR结构使R/R DLBCL患者ORR达83%，3年OS率47%。其scFv设计可高效识别CD19⁺肿瘤细胞。

Tisagenlecleucel
JULIET试验中4-1BB共刺激域的tisa-cel使39%患者获得持续CR，但输注间隔长达48.4天。值得注意的是，3个月时达到CR的患者中位OS未达到。

Brexucabtagene autoleucel
ZUMA-2试验显示，brexu-cel对BTK抑制剂耐药的MCL患者ORR达91%，中位PFS 25.8个月，且中枢神经系统浸润病例仍有效。

Lisocabtagene maraleucel
TRANSCEND试验采用CD4⁺/CD8⁺ 1:1精准输注策略，使liso-cel的神经毒性发生率降至11%，优于传统CAR-T产品。

How to improve efficacy?
T-Charge?平台将制备时间压缩至<2天，rapcabtagene autoleucel的ORR达88%。双靶点CAR（如CD19/CD22）和体内CAR生成技术是未来方向。

Discussion
比较性研究显示axi-cel在TP53突变亚组中更具优势，而tisa-cel对高龄患者更安全。门诊CAR-T管理需重点监测迟发性感染和CRS分级干预。

Practice Points
• 避免双特异性抗体影响T细胞采集
• 早期输注可提升ORR 15-20%

Research Agenda
• CAR-T替代自体造血干细胞移植（ASCT）的可行性
• 桥接治疗方案的优化（如Polatuzumab vedotin）

Funding
本研究受欧盟Horizon Europe（ACHILLES计划）和罗马尼亚-摩尔多瓦国际合作项目支持。