镥-钆稀土复合物通过调控赖氨酸乙酰化抑制巨噬细胞炎症反应的分子机制与治疗潜力

本研究针对炎症性疾病治疗中稀土元素临床应用受限的现状，揭示了新型镥-钆稀土复合物（LutGdRCS）通过调控796种蛋白的1,260个赖氨酸乙酰化位点（其中775个上调、485个下调），显著抑制LPS激活巨噬细胞的炎症因子（iNOS/IL-6/IL-1β）和NO释放。研究发现线粒体ATP合成酶关键位点Atp5f1cK_89去乙酰化及NF-κB/JAK-STAT通路调控是其核心机制，为开发基于稀土元素的抗炎药物提供了新靶点。

　　

炎症反应是机体防御的重要机制，但过度激活会导致多种疾病。当前临床抗炎药物存在靶点单一、副作用大等问题，而稀土元素虽显示抗炎潜力，却因作用机制不明制约其应用。包头医学院联合包头稀土研究院的研究团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表研究，首次阐明天然黄酮类化合物木犀草素与钆形成的稀土复合物（LutGdRCS）通过调控蛋白质赖氨酸乙酰化发挥抗炎作用。

研究采用LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型，结合qPCR检测炎症因子转录水平、4D-DIA定量蛋白质组学分析乙酰化修饰，并通过生物信息学构建蛋白互作网络。

【LutGdRCS下调炎症因子表达】
qPCR和Western blot证实LutGdRCS显著降低iNOS、IL-6和IL-1β的mRNA和蛋白表达，同时减少NO分泌，提示其能有效抑制巨噬细胞过度活化。

【乙酰化修饰全景图谱】
定量乙酰化组学鉴定到1,260个修饰位点，其中线粒体相关蛋白占比10.6%。关键差异位点Atp5f1cK_89位于ATP合成酶亚基，其去乙酰化状态与线粒体能量代谢重塑密切相关。

【核心作用靶点与通路】
蛋白互作网络筛选出Eef2（真核翻译延伸因子2）、Rpl5（核糖体大亚基蛋白）和Atp5c1（ATP合成酶γ链）作为枢纽蛋白。通路富集显示LutGdRCS同时调控NF-κB炎症信号和氧化磷酸化代谢途径。

【讨论与意义】
该研究首次揭示稀土复合物通过"乙酰化修饰重编程"发挥抗炎作用的多靶点机制：① 直接抑制NF-κB通路减少炎症因子释放；② 通过Atp5f1cK_89等位点调控线粒体ATP合成酶活性，改善细胞能量代谢；③ 影响核糖体功能蛋白乙酰化状态，可能调节炎症相关蛋白翻译。这种同时靶向免疫信号和能量代谢的独特作用模式，为开发新一代稀土基抗炎药物提供了理论依据，尤其对银屑病、特应性皮炎等巨噬细胞相关炎症疾病具有转化价值。研究采用的4D-DIA技术为低丰度修饰蛋白检测提供了方法学参考，未来可扩展至其他稀土元素作用机制研究。