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为探究 A 激酶锚定蛋白（AKAPs）与蛋白激酶 A（PKA）互作界面起源及演化路径，研究人员聚焦 AKAPs 进化，分析 DPY-30 基序、RID2 与 RIID2 蛋白等，发现 DDIPs 家族，揭示 AKAPs 通过突变和结构调整获得 PKA 结合功能，为信号调控研究提供新视角。
论文解读
在细胞信号调控的复杂网络中，蛋白 - 蛋白相互作用模块如同精密的 “分子齿轮”，驱动着生命活动的有序进行。A 激酶锚定蛋白（AKAPs）作为典型的信号组织蛋白，能将蛋白激酶 A（PKA）锚定在细胞特定区域，调控其信号传导。然而，AKAPs 与 PKA 互作界面的起源、演化路径以及相关蛋白家族的功能分化等问题，长期以来困扰着研究者。为解开这些谜团，深入理解细胞信号调控的分子机制，研究人员开展了关于 AKAPs 从结构元件向激酶锚定蛋白演化的研究。该研究成果发表在《Biochemical Journal》，为揭示细胞信号网络的进化奥秘提供了关键线索。
研究人员主要运用了生物信息学分析、系统发育树构建、序列比对、结构建模等技术方法。通过 NCBI P-BLAST 搜索获取相关蛋白序列，利用 Mega11 进行序列比对，借助 Clustalω 算法和 IQtree 构建系统发育树，同时结合 Weblogo 服务器生成序列保守性标识，以分析蛋白家族的进化关系和结构特征。
DPY-30 基序
DPY-30 基序作为一种保守的对接与二聚化（d/d）结构域界面，在多个门类约 30 种蛋白中存在。通过对哺乳动物、昆虫、真菌等多种生物的 DPY-30 基序进行序列比对和三维结构分析发现，其保守氨基酸位于二聚化界面和对接口袋，而可变残基多存在于铰链区和螺旋束，不与锚定螺旋接触。这表明 DPY-30 基序在进化中保持了功能关键区域的稳定性，为其参与剂量补偿机制、组蛋白甲基化调控等生物过程奠定了结构基础。
RID2 和 RIID2 蛋白
随着 d/d 结构域功能的扩展，RID2 和 RIID2 蛋白家族逐渐形成。这两类蛋白与 DPY-30 样蛋白共同构成 d/d 结构域蛋白家族，其结构具有相似性，均包含 N 端对接决定簇、α- 螺旋及柔性 linker，但在螺旋长度、N 端结构等方面存在差异。序列保守性分析显示，不同家族在特定位置具有特征性氨基酸，如 DPY-30 和 RID2 的第 4 位为酪氨酸，RIID2 则为支链脂肪族氨基酸。系统发育树表明，三者从共同祖先开始 divergent evolution，各自形成独立分支，反映了其功能的分化与特化。
对接与二聚化结构域相互作用蛋白（DDIPs）
研究发现一类新的互作蛋白家族 ——DDIPs，其与 d/d 结构域结合，但不结合蛋白激酶。DDIPs 具有广泛的生物学功能，参与纤毛和鞭毛结构维持、核组蛋白甲基化机器组装等。结构建模显示，DDIPs 与结合伴侣的相互作用方式不同于 AKAPs，如 DPY-30 家族仅需 4 圈 amphipathic helix 即可实现高亲和力结合，而 PKA 的 R 亚基与 AKAPs 结合需要 5 圈。进化树分析表明，多数 DDIPs 比 AKAPs 更为古老，部分成员甚至存在于最后一个真核生物共同祖先（LECA）中，提示 DDIPs 可能是 AKAPs-PKA 互作界面的进化前体。
AKAPs 的进化路径
AKAPs 的 PKA 结合螺旋的进化呈现多样性。以 OPA1、ERM 蛋白和 AKAP8 家族为例，OPA1 在后生动物分支起始时获得 PKA 锚定功能，其 amphipathic helix 的保守碱性残基对结合至关重要，而真菌版本因关键位置酸性氨基酸的存在丧失结合能力；ERM 蛋白家族中，仅部分脊椎动物成员通过积累中性突变获得锚定功能， Merlin 从起源时就具备该能力；AKAP8 家族中的 AKAP95 通过插入 amphipathic helix 在哺乳动物中获得功能，但其核定位与 PKA 的胞质分布差异提示其功能可能局限于有丝分裂期。这些案例表明，AKAPs 通过突变积累、结构元件插入等多种机制实现功能进化。
结论与意义
该研究系统揭示了 AKAPs 从古老 d/d 结构域互作蛋白演化而来的历程，提出 DDIPs 作为 AKAPs 前体的观点，为理解 PKA 信号通路的空间调控提供了进化视角。研究发现 AKAPs 的功能分化与生物体复杂化进程密切相关，尤其是在脊椎动物中出现多样性扩张，与 cAMP 信号的空间整合需求相适应。此外，部分蛋白兼具 DDIP 和 AKAP 特性，提示 d/d 结构域互作网络的复杂性远超预期。这些成果不仅深化了对细胞信号调控分子机制的认识，也为相关疾病（如肾上腺库欣综合征等因 PKA 定位异常引发的病症）的研究提供了新靶点和理论基础，展现了从进化角度解析生物学问题的重要价值。
