综述：2型糖尿病中的心脏底物代谢

这篇综述深入探讨了2型糖尿病（T2D）中心脏代谢重编程的机制及其对心血管疾病（如缺血性心脏病、糖尿病心肌病（DbCM）和心力衰竭）的影响。文章系统分析了心脏对脂肪酸（FA）、葡萄糖、酮体和氨基酸代谢的调控变化，重点阐述了过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）等关键靶点的作用，并评估了代谢干预策略（如二甲双胍、GLP-1受体激动剂）的临床潜力。

　　

引言

作为人体单位重量代谢需求最高的器官，心脏通过氧化脂肪酸（FA）、葡萄糖、酮体和氨基酸等底物持续生成三磷酸腺苷（ATP）以维持泵功能。2型糖尿病（T2D）患者的心脏表现出显著的代谢重塑：脂肪酸氧化率升高伴随葡萄糖氧化抑制，这种“代谢不灵活性”与心血管并发症密切相关。

健康心脏的底物代谢

心脏是“代谢多面手”，优先利用脂肪酸（占ATP生成的40-60%）和葡萄糖（20-40%）。脂肪酸通过CD36/FAT转运蛋白进入心肌细胞，经CPT1介导的线粒体β-氧化生成乙酰辅酶A（acetyl CoA）。葡萄糖则通过GLUT4摄取，经丙酮酸脱氢酶（PDH）转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环（TCA）。酮体和支链氨基酸（BCAA）贡献较小，但酮体在饥饿状态下可提供10-20%的ATP。

T2D中的心脏代谢异常

脂肪酸代谢：T2D心脏的PPARα活性上调驱动CD36/FAT表达，促进脂肪酸摄取和氧化，同时抑制葡萄糖氧化（Randle循环效应）。PET成像显示T2D患者心脏脂肪酸氧化增加，但伴随心肌三酰甘油（TAG）堆积和脂毒性。

葡萄糖代谢：胰岛素抵抗导致GLUT4膜转位减少，PDHK4过表达使PDH磷酸化失活，显著抑制葡萄糖氧化。PDH^CardiacKO小鼠模型证实，葡萄糖氧化缺陷直接诱发DbCM样表型。

酮体和氨基酸代谢：β-羟基丁酸（βOHB）氧化率降低，但乙酰乙酸氧化可能增强，这种底物依赖性差异与BDH1和SCOT酶活性变化相关。BCAA氧化在肥胖小鼠中亦受抑制。

代谢干预策略

缺血性心脏病：抑制脂肪酸氧化的药物（如曲美他嗪）或激活PDH的二氯乙酸（DCA）可改善心脏功能恢复。重组高密度脂蛋白（HDL）通过增强葡萄糖摄取减少梗死面积。

DbCM：PPARα拮抗（如非诺贝特）减轻脂毒性，而FoxO1抑制剂AS1842856或GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）通过激活PDH改善舒张功能。基因治疗靶向线粒体钙单向转运体（MCUb）亦可恢复葡萄糖氧化。

心力衰竭：SGLT2抑制剂可能通过升高循环酮体水平发挥保护作用，但临床数据尚存争议。

挑战与展望

当前研究多局限于雄性动物模型，且高脂饮食（HFD）诱导的代谢表型存在异质性。未来需结合缺血/心力衰竭模型，并关注性别差异。临床转化方面，需开发更精准的代谢示踪技术（如超极化¹³C MRS）以验证干预效果。

结语

T2D心脏的代谢重塑既是病理标志也是治疗靶点。尽管调节脂肪酸/葡萄糖氧化的策略在动物模型中成效显著，但其临床适用性仍需大规模试验验证，尤其需区分单纯T2D与合并心力衰竭患者的代谢差异。