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胶质母细胞瘤（GBM）治疗因血脑屏障（BBB）限制药物渗透效果有限。研究人员构建转铁蛋白受体（TfR）靶向适配体 - 药物偶联物（ApDC）HG1-9-MMAE，经体内外实验证实其可穿越 BBB 并显著抑制肿瘤，为 GBM 治疗提供新策略。
在人类对抗恶性肿瘤的征程中，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）如同盘踞在中枢神经系统的 “恶魔”，作为最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，其治疗一直是医学领域的棘手难题。当前临床手段如手术切除、放疗联合化疗对 GBM 患者的疗效极为有限，患者五年生存率不足 10%。而横亘在治疗道路上的最大 “绊脚石”，便是血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）—— 这层由脑微血管内皮细胞紧密连接构成的天然屏障，如同精密的 “防御系统”，仅允许小分子物质和特定营养素通过，却将 98% 的小分子药物和几乎全部大分子治疗药物阻挡在外，使得针对 GBM 的药物递送成为 “天方夜谭”。如何突破 BBB 的限制，将药物精准递送至脑内肿瘤组织，成为全球研究者亟待攻克的科学难题。
在这样的背景下，某研究团队将目光聚焦于转铁蛋白受体（Transferrin Receptor, TfR）—— 这个在脑内皮细胞和 GBM 细胞表面高度表达的 “信号站”。已有研究表明，TfR 不仅是铁代谢的关键分子，其过度表达更像是 GBM 细胞与脑内皮细胞的 “秘密通道” 标识，为药物靶向递送提供了绝佳靶点。该团队设想：能否打造一种 “智能导弹”，借助 TfR 的靶向性穿越 BBB，将强效抗癌药物精准投递至 GBM 细胞？基于此，他们开展了转铁蛋白受体靶向适配体 - 药物偶联物（Aptamer-Drug Conjugate, ApDC）的研究，相关成果发表在《Bioconjugate Chemistry》。
研究人员采用模块化设计策略，将 TfR 靶向适配体 HG1-9 与高效抗微管药物单甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E, MMAE）通过化学偶联构建成 HG1-9-MMAE。为验证其靶向性和跨 BBB 能力，研究运用了体外血管内皮 bEnd.3 细胞（小鼠脑微血管内皮细胞系）、人 GBM U-87 MG Luc2 细胞（带荧光素酶标记的 GBM 细胞系）以及体外 transwell BBB 模型（模拟血脑屏障的跨膜培养系统）。
研究采用的关键技术方法包括：①体外细胞模型验证：利用 bEnd.3 细胞评估 ApDC 与脑内皮细胞的结合能力，通过 U-87 MG Luc2 细胞检测靶向杀伤效应；②体外 transwell BBB 模型：通过测定药物跨膜转运效率，验证 HG1-9-MMAE 穿越血脑屏障的能力；③体内肿瘤模型：建立皮下和原位 GBM 小鼠模型，通过瘤体体积测量、组织切片染色等评估抑瘤效果及安全性。
靶向结合与跨屏障能力验证
通过流式细胞术和免疫荧光染色发现，HG1-9-MMAE 可特异性结合 bEnd.3 细胞和 U-87 MG Luc2 细胞表面的 TfR，其结合亲和力显著高于非靶向对照偶联物。在 transwell BBB 模型中，HG1-9-MMAE 的跨膜转运速率是游离 MMAE 的 3.2 倍，表明 TfR 介导的内吞作用显著增强了药物穿越 BBB 的效率。
体外抗肿瘤活性评估
细胞增殖实验显示，HG1-9-MMAE 对 U-87 MG Luc2 细胞的半数抑制浓度（IC50）为 12.3 nM，相比游离 MMAE（IC50=215 nM）提升了近 17 倍。机制研究表明，该偶联物通过抑制微管蛋白聚合，诱导肿瘤细胞周期阻滞于 G2/M 期，并触发 caspase-3 依赖的凋亡途径。
体内抑瘤效应与安全性评价
在皮下 GBM 小鼠模型中，每周尾静脉注射 3 次 HG1-9-MMAE（5 mg/kg），21 天后肿瘤体积较对照组缩小 78%，且未观察到明显体重下降或肝肾功能异常。在原位脑肿瘤模型中，通过生物发光成像监测发现，治疗组小鼠脑内肿瘤生长速度显著减缓，生存期延长 42%，而对照组小鼠平均生存期仅为 18 天。免疫组化结果显示，治疗组肿瘤组织中 Ki-67（增殖标志物）表达水平降低 65%，cleaved caspase-3（凋亡标志物）表达增加 2.8 倍。
这项研究成功构建了基于 TfR 靶向的 ApDC 递送系统，首次在体内外模型中证实了该策略突破 BBB 并精准治疗 GBM 的有效性。HG1-9-MMAE 通过 “双重靶向” 机制（同时识别脑内皮细胞和 GBM 细胞表面的 TfR），实现了药物在脑肿瘤组织的高效富集，为解决中枢神经系统肿瘤治疗的药物递送难题提供了全新思路。值得关注的是，适配体相较于单克隆抗体具有分子量小、免疫原性低、合成成本低等优势，更具临床转化潜力。尽管该研究尚未涉及灵长类动物模型和药代动力学分析，但其展现的创新机制和显著疗效，为开发新一代脑肿瘤靶向治疗药物奠定了坚实基础，有望推动 GBM 治疗从 “被动扩散” 向 “主动靶向” 的革命性转变。
