近红外荧光成像引导下β-半乳糖苷酶激活型光敏剂实现衰老肿瘤细胞精准清除及化疗增敏

为解决化疗诱导的细胞衰老（SASP）促进肿瘤进展的难题，研究人员开发了β-Gal激活的自固定光敏剂CyGF-DBCO-T，通过NIR荧光成像引导的PDT精准清除衰老细胞，并利用生物素化脂质体递送系统增强靶向性和疗效，为克服化疗耐药提供新策略。

　　

化疗虽为癌症治疗主要手段，却可能引发肿瘤细胞衰老，这些衰老细胞通过分泌SASP（衰老相关分泌表型）促进肿瘤复发转移。如何精准识别并清除这些"助纣为虐"的衰老细胞，成为提高化疗效果的关键突破口。

中国科学院的研究团队在《Bioconjugate Chemistry》发表创新成果，设计出β-半乳糖苷酶(β-Gal)激活的双模块系统：首先利用近红外荧光探针CyGF-N₃特异性标记衰老细胞，随后通过生物正交点击反应生成原位光敏剂CyO-DBCO-T。该体系在光照下产生具有细胞毒性的单线态氧(¹O₂)，实现荧光导航的精准光动力治疗(PDT)。研究采用生物素化脂质体(CyGF-N₃@LIP-B/DBCO-T@LIP-B)封装技术，显著提升药物递送效率和肿瘤靶向性。

关键技术包括：1）β-Gal响应型NIR探针设计；2）DBCO-T自由基前体的生物正交反应；3）脂质体靶向递送系统构建；4）小鼠肿瘤模型的光学成像与疗效评估。

【研究结果】

1. 探针设计与验证：CyGF-N₃在β-Gal过表达的衰老细胞中激活，产生强NIR荧光（发射峰785 nm），实现衰老细胞特异性标记。
2. 原位光敏剂生成：DBCO-T通过点击化学与激活的CyGF-N₃反应，形成可产生活性氧的光敏剂CyO-DBCO-T，其¹O₂量子产率达0.35。
3. 递送系统优化：脂质体包裹使药物半衰期延长至12.7小时，生物素介导的靶向使肿瘤蓄积量提高3.2倍。
4. 体内治疗效果：在化疗诱导的衰老肿瘤模型中，该策略使PDT组肿瘤体积缩小68%，显著延缓耐药性出现。

结论表明，这种"识别-标记-清除"一体化策略首次实现衰老肿瘤细胞的可视化精准清除，通过阻断SASP的促瘤作用，使标准化疗方案的抑瘤效果提升2.1倍。该研究为克服肿瘤微环境介导的治疗抵抗提供了新思路，其模块化设计理念可拓展至其他酶激活型治疗系统。