基于PASylation-脂质化模块化平台的新型长效人补体C3抑制剂的设计、合成与生物学评价

本研究针对补体系统失调引发的疾病（如PNH）中短效C3抑制剂CP40的临床局限性，开发了创新的PASylation-脂质化模块化（PLM）平台。通过优化连接臂与脂质组分，获得先导化合物6C1，其抗溶血活性提升5倍、溶解度提高6.3倍，半衰期延长15.6倍。该平台通过白蛋白结合机制延长循环时间，同时保持CP40的生物活性，为肽类药物的长效化提供了通用策略。

　　

补体系统是人体免疫防御的重要屏障，但其过度激活会导致阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）等多种疾病。尽管环肽CP40（AMY101）能有效阻断C3与转化酶结合，但其血浆半衰期极短，需频繁给药。这一瓶颈促使研究人员探索长效化解决方案。

某研究团队在《Bioconjugate Chemistry》发表的研究中，开发了PASylation-脂质化模块化（PLM）平台，将亲水性PAS序列（一种非结构化多肽）与脂质模块通过化学连接臂整合到CP40上。通过系统优化获得先导化合物6C1，采用表面等离子共振（SPR）分析结合活性、经典途径抗溶血实验评估效力，并建立PNH体外溶血模型验证疗效。

PLM平台构建与优化
通过筛选不同长度连接臂和脂质结构，发现6C1的C12脂链与PEG₄连接臂组合最佳。SPR证实该设计使白蛋白结合域远离CP40活性中心，维持其对C3的nM级亲和力。

药效学与药代动力学提升
6C1在经典途径中IC₅₀达0.28 μM，较CP40提升5倍。大鼠体内半衰期从1.2小时延长至18.7小时，溶解度>10 mg/mL。白蛋白预孵育实验显示，6C1-白蛋白复合物仍保留92%的溶血抑制率。

PNH模型验证
在酸化血清溶血试验中，6C1使PNH红细胞存活率从40%提升至85%，效果显著优于未修饰CP40。

该研究创新性地通过PLM平台实现三大突破：①空间位阻设计保持活性中心完整性；②白蛋白结合形成"循环储库"；③脂质模块增强膜渗透性。这种模块化策略为肽类药物改造提供了新范式，尤其适用于需要长期给药的补体相关疾病。6C1的优异特性使其成为PNH治疗的潜在候选药物，同时PLM技术可扩展应用于其他治疗领域。