基于γ-氧杂加速硫醇-迈克尔加成的高效后修饰策略构建含胍基可降解抗菌聚酯

为解决抗生素耐药性挑战，中国科学院团队通过γ-氧杂加速的硫醇-迈克尔加成后修饰技术，开发出新型可降解抗菌聚酯P20-2C。该材料对214种临床分离ESKAPE病原体（包括MRSA和MDR E. coli）展现广谱杀菌活性，同时保持极低溶血性和良好生物相容性，其多重杀菌机制涉及膜破坏与活性氧(ROS)上调，为抗感染材料设计提供新范式。

　　

抗生素耐药性危机正迫使全球寻找新型抗菌策略。ESKAPE病原体（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA和多重耐药大肠杆菌MDR E. coli）已成为临床感染的主要威胁，而现有抗菌材料往往面临不可降解、毒性高或耐药性发展等问题。在此背景下，可降解高分子材料因其环境友好性和可功能化特性备受关注，但如何平衡抗菌效力与生物安全性仍是重大挑战。

中国科学院团队基于前期开发的聚(3-亚甲基-1,5-二氧杂环庚烷-2-酮)(PMDXO)平台，意外发现其γ-氧杂结构能显著加速硫醇-迈克尔加成反应，这一发现使研究人员能在温和条件下实现近乎化学计量的胍基功能化修饰。通过系统研究聚合物结构与抗菌性能的关系，团队筛选出明星材料P20-2C——这种阳离子聚酯对214株临床分离ESKAPE菌株表现出广谱杀菌活性，其最低抑菌浓度(MIC)显著低于传统抗生素，同时溶血活性低于5%，细胞存活率超过80%。

研究采用三大关键技术：1) γ-氧杂加速的硫醇-迈克尔加成后修饰化学；2) 临床菌株队列分析（含214株ESKAPE病原体）；3) 多模型体内评价（腹膜感染、皮下脓肿和皮肤创伤模型）。通过红外光谱(FTIR)和核磁共振(NMR)证实了胍基的成功引入，动态光散射(DLS)和流式细胞术揭示了细菌膜电位破坏机制，而荧光探针检测到活性氧(ROS)水平显著升高。

γ-氧杂的催化效应
研究发现PMDXO中的γ-氧杂能使硫醇-迈克尔加成反应速率提升20倍，这归因于氧原子对硫醇盐中间体的稳定作用。密度泛函理论(DFT)计算显示反应能垒降低35%，使得胍基化修饰在室温下30分钟即可完成。

结构-活性关系
当侧链碳数为2时（P20-2C），材料表现出最优抗菌选择指数（SI>100）。延长碳链虽可增强抗菌性但会升高溶血风险，证明C2长度是平衡两特性的关键。

多重杀菌机制
对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀灭涉及：1) 阳离子胍基破坏细菌膜完整性，导致ATP泄漏；2) 诱导细菌内ROS爆发至对照组的8倍，引发氧化应激死亡。透射电镜(TEM)观察到明显的膜皱缩和内容物泄漏。

体内疗效验证
在MRSA感染的皮下脓肿模型中，P20-2C治疗组细菌载量降低4-log，效果优于万古霉素。皮肤创伤模型显示，材料可促进胶原沉积并加速上皮再生，证实其"杀菌-修复"双功能特性。

该研究突破性地实现了抗菌聚酯的高效精准修饰，其γ-氧杂加速机制为高分子后修饰提供了新思路。P20-2C展现的"高效杀菌-低毒性-促愈合"特性组合，使其成为应对ESKAPE病原体感染的理想候选材料。特别值得注意的是，材料在腹膜感染模型中对MDR E. coli的清除率达99.9%，且不会扰乱肠道菌群平衡，这种选择性杀菌特性源于真核细胞膜中胆固醇对阳离子攻击的保护作用。研究提出的"膜破坏-ROS上调"协同机制，为设计不易诱发耐药性的抗菌剂提供了理论框架。论文发表于《Biomacromolecules》，标志着可降解抗菌材料向临床转化迈出关键一步。