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聚合物胶束在药物递送中有效，但常面临稳定性差、载药量（DLC）低及药物提前泄漏问题。研究人员合成二取代 γ- 酰胺功能化 ε- 己内酯（ε-CL）单体，经开环聚合制备共聚物胶束并负载阿霉素（DOX）。其中 PEG-b-PBnPyCL 胶束 DLC 达 7.33 wt%，具 pH 响应释药特性，对 MDA-MB-231 细胞 viability 近 20%，为胶束临床转化提供思路。
在现代生物医药领域，药物递送系统如同精密的 “分子运输车”，肩负着将治疗药物精准、高效递送至病灶的重任。聚合物胶束作为一类备受关注的纳米递送载体，凭借其独特的两亲性结构，能将疏水药物包裹于内核，在肿瘤治疗等场景展现出潜力。然而，这类 “运输车” 却面临着三大棘手难题：一是稳定性不足，在血液循环中易解体导致药物提前泄漏；二是载药量（Drug Loading Capacity, DLC）低下，难以携带足够药物抵达靶点；三是释药行为不可控，无法根据病灶微环境（如肿瘤组织的酸性环境）实现精准释放。这些缺陷严重制约了聚合物胶束从实验室走向临床应用的步伐，因此，开发兼具高稳定性、高载药量和环境响应性释药能力的新型聚合物胶束，成为科研人员亟待攻克的关键科学问题。
为突破上述瓶颈，研究人员围绕功能化聚己内酯展开深入探索。通过设计合成二取代 γ- 酰胺功能化的 ε- 己内酯（ε-Caprolactone, ε-CL）单体，将每个聚合物单元的取代基密度提升至传统结构的两倍，试图通过增强分子间相互作用优化胶束性能。研究以聚乙二醇（Poly (ethylene glycol), PEG）为大分子引发剂和 hydrophilic block，通过开环聚合（Ring-Opening Polymerization）制备了一系列两亲性共聚物。这些共聚物可自组装形成稳定胶束，并成功负载模型药物阿霉素（Doxorubicin, DOX）。相关研究成果发表在《Biomacromolecules》，为聚合物胶束的优化设计提供了新范式。
研究采用的关键技术方法包括：
- 单体合成：通过化学修饰构建三种含双取代基的 ε-CL 单体（双丙基、双苄基、丙基与苄基混合取代）；
- 开环聚合：以 PEG 为引发剂，实现功能化 ε-CL 单体的可控聚合，制备 PEG-b-聚酰胺共聚物；
- 胶束自组装：通过溶剂挥发法等手段诱导共聚物自组装形成纳米胶束；
- 药物负载与释药测试：采用透析法将 DOX 载入胶束，通过动态光散射（DLS）监测胶束粒径变化，利用 pH 梯度缓冲液模拟体内环境探究释药行为；
- 细胞毒性评估：以 MDA-MB-231 乳腺癌细胞为模型，通过 MTT 法检测载药胶束的体外抗肿瘤活性。
研究结果
1. 功能化单体设计与共聚物合成
通过引入双取代 γ- 酰胺基团，三种 ε-CL 单体（双丙基、双苄基、丙基 / 苄基混合取代）的取代基密度显著提升。以 PEG-b-聚（N - 丙基 - N - 苄基 - 7 - 氧杂环庚烷 - 4 - 甲酰胺）（PEG-b-PBnPyCL）为例，其通过开环聚合获得的共聚物分子量分布窄（PDI<1.3），证实了聚合过程的可控性。
2. 胶束自组装特性与载药性能
透射电子显微镜（TEM）显示，所有共聚物均能自组装形成粒径约 50-80 nm 的球形胶束，且在 pH 7.4 缓冲液中稳定分散 72 小时无明显聚集。载药实验表明，PEG-b-PBnPyCL 胶束的载药量（DLC）高达 7.33 wt%，较传统单取代聚己内酯胶束提升近两倍。这一提升归因于双取代酰胺基团与 DOX 分子间更强的氢键作用和 π-π 堆积效应，显著增强了药物包封效率。
3. pH 响应性药物释放行为
在 pH 5.5 的酸性环境（模拟肿瘤微环境）中，PEG-b-PBnPyCL 胶束在 48 小时内释放约 65% 的 DOX，而在 pH 7.4 条件下仅释放 20%。这种差异源于酰胺基团在酸性条件下质子化，破坏胶束疏水内核稳定性，触发药物释放，证实了胶束的 pH 响应特性，有助于减少正常组织暴露，提升治疗安全性。
4. 体外抗肿瘤活性评估
针对 MDA-MB-231 三阴性乳腺癌细胞的实验显示，负载 DOX 的 PEG-b-PBnPyCL 胶束在 48 小时后可使细胞存活率（Cell Viability）降至约 20%，与游离 DOX 相比，虽略低（游离药物组存活率约 15%），但胶束系统可显著降低 DOX 对正常细胞的毒性（如 HUVEC 细胞存活率 > 80%），体现了其潜在的靶向治疗优势。
研究结论与意义
本研究通过双取代 γ- 酰胺功能化策略，成功开发了一类高性能聚合物胶束载体。关键结论包括：
- 双取代 ε-CL 单体通过提升取代基密度，增强胶束稳定性与药物结合能力，使 DLC 提升至 7.33 wt%；
- pH 响应释药特性赋予胶束肿瘤微环境靶向释药能力，减少全身毒性；
- 体外实验证实该胶束对乳腺癌细胞具显著杀伤作用，且对正常细胞毒性较低。
这些发现为解决聚合物胶束的核心缺陷提供了有效策略，尤其是双取代酰胺基团的设计思路可推广至其他功能化聚合物体系。研究成果不仅深化了对结构 - 性能关系的理解，更为开发兼具高载药、精准释药和低毒副作用的新型纳米药物递送系统奠定了基础，向临床转化迈出重要一步。未来研究可进一步优化胶束尺寸、探索体内分布特性，以推动其在实体瘤治疗中的应用。
