综述：代谢功能障碍相关酒精性肝病风险因素识别的研究进展

这篇综述系统阐述了代谢功能障碍相关酒精性肝病（MetALD）的病理机制与风险因素，揭示了代谢异常（如肥胖、胰岛素抵抗）与酒精摄入的协同作用如何加速肝损伤。文章整合了遗传（ADH/ALDH、PNPLA3）、生活方式（饮酒模式、性别差异）及共病（HBV/HCV感染）等多维度证据，为MetALD的精准防治提供了分子靶点（如CYP2E1、SREBP-1c）和临床策略。

　　

代谢功能障碍相关酒精性肝病（MetALD）的风险图谱与机制解析

1. 引言
酒精滥用与代谢异常（如肥胖、糖尿病）的共存催生了MetALD这一新兴临床实体。与经典酒精性肝病（ALD）不同，MetALD患者常表现为中低度饮酒伴代谢紊乱，二者协同加速肝损伤进程，从脂肪变性（steatosis）进展为炎症、纤维化甚至肝细胞癌（HCC）。全球约3305万MetALD患者（患病率15.2%）的疾病负担亟待关注。

2. 遗传因素：酒精与代谢的双重打击
2.1 酒精代谢基因

• ADH/ALDH：乙醇代谢关键酶基因多态性显著影响个体易感性。东亚人群中，ADH1B*2（rs1229984）和ALDH2 * 2（rs671）等位基因通过调控乙醛积累，降低酒精依赖风险但可能加重肝损伤。
• CYP2E1：诱导活性氧（ROS）生成，促进脂质过氧化和炎症。其Pst I/Rsa I多态性与早期ALD相关，而Dra I变异临床意义尚存争议。

2.2 解毒与脂代谢基因

• GSTs：GSTM1/GSTT1缺失型个体解毒能力下降，氧化应激加剧。GSTP1 Ile105Val（AG/GG）基因型与ALD进展和生存率显著相关。
• PNPLA3：rs738409-G变异通过抑制甘油三酯水解，促进脂肪堆积，在MetALD中与纤维化程度独立相关（OR=1.54）。TM6SF2 rs58542926-T和GCKR rs1260326等位基因进一步放大代谢-酒精的协同损伤。

3. 生活方式与行为风险

• 性别差异：女性因体脂率高、胃ADH活性低及雌激素增强Kupffer细胞对LPS敏感性，更易在较低酒精剂量下发生严重肝损伤。
• 饮酒模式：慢性饮酒叠加间歇性狂饮（binge-on-chronic）通过激活SREBP-1c和FSP27通路，比单一模式更易诱发脂肪变性和中性粒细胞浸润。
• 酒类差异：红酒多酚（如白藜芦醇）可能部分抵消酒精毒性，而烈酒因高浓度乙醇和缺乏抗氧化成分风险最高。

4. 代谢功能障碍的核心作用

• 肥胖：内脏脂肪释放游离脂肪酸和促炎因子（如TNF-α），与酒精共同加剧线粒体功能障碍。BMI>30 kg/m²者肝纤维化风险增加2倍。
• 胰岛素抵抗：PI3K/Akt通路抑制导致脂质合成增加而β氧化减少，形成“二次打击”。HbA1c每升高1%，肝纤维化风险上升15%。
• 血脂异常：低HDL-C削弱胆固醇逆转运能力，高甘油三酯通过VLDLR过度表达促进肝脂质沉积。

5. 共病协同机制

• 营养不良：叶酸、维生素B₆/B₁₂缺乏扰乱甲硫氨酸循环，减少谷胱甘肽合成，削弱抗氧化防御。
• 病毒性肝炎：HBV/HCV感染与酒精通过CYP2E1诱导和NADH/NAD⁺失衡相互促进病毒复制，加速肝硬化至HCC的进程。

6. 展望
未来研究需聚焦多组学整合（如表观遗传调控CD14表达）和精准干预（如PPARγ激动剂联合CYP2E1抑制剂）。建立基于遗传-代谢-行为的多参数风险评估模型，将为MetALD的早期防控提供新范式。