优化苯并二氮杂衍生物结构提升抗HBV活性及口服生物利用度的研究

针对苯并二氮杂衍生物类HBV衣壳组装调节剂（CAMs）因初级醇代谢导致口服生物利用度低的问题，研究人员通过代谢稳定性导向的结构优化，将易氧化的初级醇替换为非初级醇亲水基团，获得候选化合物2p。该化合物在保持亚微摩尔级抗HBV活性（IC50 = 0.016?μM）的同时，显著提升小鼠口服生物利用度（F = 80.6%）和血浆暴露量（AUC0–24h = 10.3?μg·h/mL），为开发新型口服抗HBV药物奠定基础。

　　

论文解读

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题，现有疗法如核苷类似物（NAs）和干扰素-α（IFN-α）虽能抑制病毒复制，但无法清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）储存库，且长期使用易引发耐药性。近年来，靶向HBV衣壳蛋白的小分子调节剂（CAMs）因其双重机制——干扰衣壳组装并阻断cccDNA回收——成为研究热点。然而，前期发现的苯并二氮杂衍生物Yhhu6517虽具强效抗HBV活性，却因初级醇代谢导致口服生物利用度差，阻碍临床转化。

为解决这一瓶颈，国内研究人员通过代谢稳定性导向的结构优化，系统替换Yhhu6517中的初级醇基团，设计合成了一系列衍生物。研究采用核磁共振（NMR）和质谱（MS）表征化合物结构，通过体外抗病毒实验（HepG2.2.15细胞模型）和药代动力学（PK）评估（ICR小鼠模型）筛选最优候选。

研究结果

1. 化学合成与结构优化：通过Appel反应和亲核取代等步骤，合成目标化合物2a–2q，重点优化侧链亲水性与立体位阻。
2. 抗HBV活性与代谢稳定性：化合物2p在保持亚微摩尔级抑制活性（IC₅₀ = 0.016?μM）的同时，显著降低代谢速率，避免毒性代谢物积累。
3. 药代动力学提升：2p的小鼠口服生物利用度达80.6%，血浆暴露量（AUC_0–24h）较前体提升近10倍。

结论与意义
该研究通过理性设计克服了苯并二氮杂类CAMs的代谢缺陷，2p的优异特性为开发口服抗HBV药物提供了新思路。其双重机制——直接抑制衣壳组装并间接沉默cccDNA——有望与现有疗法联用，推动功能性治愈HBV的进程。论文发表于《Bioorganic 》期刊，为抗病毒药物研发提供了重要参考。