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本综述聚焦欧洲先进治疗药物（ATMPs，含基因治疗、体细胞治疗、组织工程产品及组合型 ATMPs），梳理其非临床与临床开发的监管框架，探讨研发至上市的挑战，列举欧盟市场现有 ATMPs，为相关研发与监管提供参考。
1. 引言
在欧盟，先进治疗药物（ATMPs）分为基因治疗药物（GTMs）、体细胞治疗药物（SCTMs）、组织工程产品（TEMs），含医疗设备的归为组合型 ATMPs。先进治疗委员会（CAT）负责分类及评估质量、安全性和有效性。
基因治疗药物含重组核酸，通过病毒或非病毒载体递送，有预防、诊断或治疗作用。体细胞治疗药物含经实质操作的细胞或组织，用于疾病防治。组织工程产品含修饰细胞或组织，旨在再生、修复或替换人体组织，与体细胞治疗药物的区别在于用途。若产品同时属于多种 ATMPs 类型，按特定规则归类。
ATMPs 多需单次给药，虽价格高，但长期可减轻医疗系统经济负担。本综述基于 EMA 官网和 PubMed 数据库信息，区分 ATMPs 类型，回顾其开发的监管框架。
2. 细胞治疗和组织工程药物
2.1 非临床开发
细胞治疗药物非临床评估需确定治疗剂量、给药途径、细胞生物分布、毒性和潜在副作用，宜用两种不同动物模型。安全问题与细胞来源和操作有关，如干细胞的恶性转化风险、异基因和同种异体细胞的免疫排斥风险等。
2.2 临床开发
ATMPs 的 Ⅰ 期试验多在少数患者中进行，常开展 Ⅰ/Ⅱ 期联合研究评估安全性和有效性，Ⅲ 期收集更多数据证明疗效。临床开发需标准化和优化产品，评估药物动力学和药效学，确定剂量。由于种间差异，可能需借助结构 / 组织学图像评估植入组织 / 人工器官的组织情况。
目前欧盟市场上的 TEMs 有 Holoclar? 和 Spherox? 等，部分曾上市的如 ChondroCelect? 和 MACI? 已不再销售。组合型 ATMPs 如 NT-501，含基因修饰的视网膜色素上皮细胞和玻璃体植入物，用于治疗眼部疾病。
3. 基因治疗药物
2012 年 EMA 首次批准基因治疗药物 Glybera?，用于治疗脂蛋白脂肪酶（LPL）缺乏症，后因商业原因退市。2024 年批准 Casgevy（exagamglogene autotemcel），用于治疗 β 地中海贫血和镰状细胞病。
基因治疗常用病毒载体和 DNA 质粒，近年基因组编辑工具如 CRISPR/Cas 系统和锌指核酸酶（ZFNs）得到应用。载体选择需考虑临床适应症、作用机制等因素，使用病毒载体时需关注致病性、毒力、向性、整合潜力等问题。
3.1 非临床开发
非临床研究因 GTMs 类型和载体不同而异。质粒和裸 DNA 需根据临床用途和给药方法进行整合研究；病毒载体需研究复制能力、整合、种系传播等；非病毒载体虽低毒，但存在基因转移效率等挑战。需评估种系传播风险，对基因修饰体细胞进行多方面评估。
3.2 临床开发
临床阶段的药代动力学研究需评估载体的持久性、清除率和生物分布，考虑免疫反应对治疗的影响，确定疗效和安全性，评估给药程序相关风险。截至 2024 年 4 月，EMA 批准了 15 种 GTMs，包括 CAR-T 细胞疗法如 Kymriah?、Yescarta? 等。
3.3 基于溶瘤病毒的 GTMs
溶瘤病毒经基因修饰，选择性在癌细胞中复制并摧毁癌细胞。非临床研究需评估选择性、遗传稳定性和效力，进行生物分布和病毒 shedding 研究。临床试验初期多采用瘤内注射，需考虑前体免疫和传播风险。2015 年批准的 Imlygic? 是首个也是目前唯一的基于溶瘤病毒的药物，用于治疗黑色素瘤。
3.4 含基因修饰细胞的药物
含基因修饰细胞的药物生产需遵循相关指南，遗传修饰是关键控制点，需确保无复制型病毒，对生产过程变更进行可比性研究。非临床研究需确认预期效果，进行 PoC 研究和药代动力学研究。
基因修饰的免疫细胞疗法如 CAR-T 细胞、TCR 细胞和 NKT 细胞疗法，需评估脱靶毒性和交叉反应性。诱导多能干细胞（iPSCs）来源的细胞治疗产品需考虑插入突变和致瘤性风险。基因编辑细胞产品需关注脱靶突变和免疫原性。
临床开发需设计全面的治疗程序，考虑剂量选择和种间差异，进行药代动力学和免疫原性研究，关注长期安全性，如 CAR-T 细胞疗法需评估细胞动力学和不良反应。
4. ATMPs 开发和市场准入的挑战
ATMPs 临床试验失败率较高，市场授权成功率低于其他药物。挑战包括复杂的生产工艺、GMP 应用、临床试验设计和监管合规性等。临床评估中常出现疗效证据不足、安全数据库有限、免疫原性问题处理不当等问题。EMA 发布指南帮助开发者应对监管要求，包括非临床和临床开发的风险评估、PoC 研究、药代动力学和毒理学研究等。
5. 结论
先进治疗药物具有治愈疾病的潜力，通过再生、修复或替换受影响细胞发挥作用，多单次给药。但因其复杂性，开发和市场准入面临挑战。监管机构提供指南和支持，确保产品质量和安全。本综述概述了欧洲 ATMPs 非临床和临床开发现状，列举上市产品，讨论开发挑战，ATMPs 虽具挑战，但临床试验和批准药物数量在增加。
