多组学整合分析揭示12种癌症中干性特征与致癌去分化关联的分子机制

本研究针对肿瘤发生伴随细胞去分化和干性特征获取的机制不明问题，通过整合血液来源的cis-eQTL/mQTL数据和孟德尔随机化(MR)分析，系统鉴定了967个干细胞关联基因(P<0.05)和11,262个甲基化位点(P<0.01)与12种癌症的因果关联，发现THBS3等关键靶点同时调控微生物代谢通路和免疫表型，并通过ECC12胃癌细胞系实验验证其促氧化磷酸化作用。该研究为肿瘤治疗靶点发现提供了新思路。

　　

癌症作为全球重大健康威胁，每年导致近千万人死亡，其中肺癌、乳腺癌等占据主要比例。尽管研究表明肿瘤发生常伴随细胞去分化和干细胞样特征获取，但干性特征与癌症的因果关联仍存在反向因果关系等偏倚。传统GWAS研究虽能识别风险位点，却难以阐明生物学机制。为此，研究人员开展了一项开创性多组学研究。

该研究创新性整合血液来源的基因表达定量位点(cis-eQTL)、DNA甲基化定量位点(cis-mQTL)和蛋白质定量位点(cis-pQTL)数据，结合12种癌症GWAS数据，采用基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)分析方法。同时利用组织特异性cis-eQTL数据，并引入空间转录组技术和体外功能实验验证。

Study design
研究设计分为两部分：(1)基于OCLR算法预测的干细胞关联基因，利用血液cis-QTLs和癌症GWAS数据进行SMR分析；(2)结合组织特异性cis-eQTL数据验证。

Extraction of stem cell-associated genes for 12 cancers
通过OCLR算法与血液cis-eQTL数据交叉，鉴定出乳腺癌(BRCA)1,701个、胃癌(STAD)2,205个等干细胞关联基因。SMAD7(cg14321542)在结肠癌、IGF2(cg13508136)在前列腺癌中显示强关联。

Discussion
研究发现THBS3在血液和胃组织中均显著富集，功能实验显示其抑制可加速活性氧(ROS)产生并促进胃癌细胞凋亡。空间转录组证实干细胞基因富集簇具有更强促瘤能力。

Conclusions
该研究首次系统揭示干性多组学特征与12种癌症的因果关联，发现THBS3通过调控氧化磷酸化(^OXPHOS)影响肿瘤微环境，为靶向治疗提供新依据。论文发表于《Cancer Letters》，受国家自然科学基金(82203191)等项目支持。