TACC3介导肝癌放疗耐药新机制：通过DNA损伤修复与IL-4/IL-10免疫抑制微环境双重调控

肝癌放疗耐药难题亟待破解！中山大学附属第六医院团队通过蛋白质组学筛选发现TACC3是放疗抵抗关键因子。研究揭示DNAPK磷酸化TACC3315T增强其稳定性，通过coiled-coil结构域促进XRCC5/XRCC6结合激活NHEJ修复通路；同时诱导IL-4/IL-10分泌驱动M2型巨噬细胞极化，形成CD8+T细胞功能抑制的免疫微环境。抑制剂KHS101靶向干预为肝癌联合治疗提供新策略。

　　

肝癌治疗遭遇"双重打击"：放疗抵抗与免疫逃逸的共谋
肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第三大杀手，放疗在其治疗中扮演着日益重要的角色。然而临床上面临着令人头疼的难题——约半数患者会出现放疗抵抗，同时肿瘤微环境中的免疫细胞往往"助纣为虐"。这种治疗困境背后，是否隐藏着某种分子"双面间谍"，既能帮助癌细胞修复DNA损伤，又能驯化免疫细胞？中山大学附属第六医院的研究团队在《Cancer Letters》发表的研究给出了答案。

技术路线精要
研究者通过建立放疗抵抗的Huh7和Hepa1-6细胞系及患者来源异种移植（PDX）模型，采用蛋白质组学筛选发现TACC3异常高表达。运用磷酸化修饰组学、免疫共沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀（ChIP）等技术验证DNAPK对TACC3^315T的调控作用；通过截断突变体构建明确coiled-coil结构域中ILE736、ASN742和GLU773残基对XRCC5/XRCC6结合的介导功能；采用流式细胞术、ELISA和免疫组化分析M2型巨噬细胞极化及CD8⁺T细胞功能抑制。

关键发现逐层解析
蛋白质组学筛选鉴定TACC3是肝癌放疗抵抗的关键驱动因子
研究者对放疗抵抗细胞系和PDX组织的蛋白质组学分析显示，转化酸性卷曲螺旋蛋白3（TACC3）在耐药组显著上调。功能实验证实敲低TACC3可使耐药细胞重新对放疗敏感，而过表达则增强保护作用。

DNAPK-TACC3轴激活NHEJ修复通路
机制研究发现，放疗后DNAPK对TACC3第315位苏氨酸（315T）的磷酸化修饰，通过减少泛素化降解显著提升TACC3蛋白稳定性。结构生物学分析揭示，TACC3通过卷曲螺旋结构域中的ILE736、ASN742和GLU773残基，像"分子胶水"般促进XRCC5与XRCC6的结合，从而增强非同源末端连接（NHEJ）修复效率。

免疫微环境重编程的"帮凶"
令人惊讶的是，TACC3还通过上调IL-4和IL-10分泌，诱导肿瘤微环境中M0型巨噬细胞向M2型极化。这些M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）进一步抑制CD8⁺T细胞的杀伤功能，形成免疫抑制的"保护伞"。

治疗突破：KHS101的双重疗效
靶向抑制剂KHS101不仅能阻断TACC3介导的DNA修复，还显著改善免疫微环境。在PDX模型中，联合放疗使肿瘤生长抑制率提高3.2倍，CD8⁺T细胞浸润增加5倍。

研究启示与展望
该研究首次揭示TACC3在肝癌放疗抵抗中的双重作用机制：既是DNA损伤修复的"工程师"，又是免疫逃逸的"策划者"。这一发现为理解肿瘤治疗抵抗提供了新视角——某些关键分子可能通过协调细胞自主性和微环境调控，构建起多维度的防御体系。临床转化方面，TACC3抑制剂KHS101与放疗的联合方案，尤其对传统治疗无效的晚期肝癌患者具有重要价值。未来研究可进一步探索TACC3在不同癌种中的共性作用，以及其与其他免疫检查点抑制剂的协同效应。