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为解决 PI3K 抑制剂在 NOTCH1 突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中单药疗效有限及获得性耐药（AR）问题，研究人员开展化合物组合筛选，发现 PLK1 与 PI3K 抑制联合可诱导凋亡、DNA 损伤及免疫原性细胞死亡（ICD），体内延长生存，为克服耐药提供新策略。
在癌症治疗的广袤战场上，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）始终是难以攻克的堡垒。作为全球第七大癌症相关死亡原因，它像一头凶猛的怪兽，无情地威胁着人类的生命健康。尽管免疫检查点抑制剂为部分患者带来了希望的曙光，但仍有约 80% 的复发 / 转移性 HNSCC 患者对免疫治疗无应答，中位总生存期仅 11.5 个月，宛如笼罩在患者头顶的阴霾，久久不散。更令人头疼的是，HNSCC 患者缺乏生物标志物筛选的靶向治疗手段，这一临床需求的空白，如同沙漠中渴望甘霖的旅人，亟待填补。
为了打破这一困境，来自相关研究机构的研究人员踏上了探索的征程，他们的研究成果发表在《Cancer Letters》上。研究人员聚焦于 NOTCH1 突变的 HNSCC，针对 PI3K 抑制治疗存在的单药应答有限和获得性耐药（AR）难题，展开了一场别开生面的研究。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先进行了高通量药物筛选（HTDS），在 3 种 NOTCH1 突变细胞系中测试了 5768 种化合物作为单药及 139 种与 PI3K 抑制剂的组合；运用多种统计药物协同作用和生长速率指数（GRI）指标对组合进行协同 / 疗效分类；通过正交体外方法和两种 HNSCC 异种移植模型验证 PLK1/PI3K 组合的疗效；还涉及流式细胞术等技术，部分资源和设施由相关基金资助。
少数药物类别在 NOTCH1 突变 HNSCC 中有效
研究人员开展 HTDS，在 HN31、UMSCC22A、PCI-15B 三种 NOTCH1 突变细胞系中，用 0-1 μM 的 5768 种具有不同靶点的化合物进行筛选。基于从 GRI 衍生的两个指标 ——AUC GRI 和 AOC LD 来定义化合物是否有效，发现 306 个药物类别中仅有 30 个富集有效化合物，9 个类别的药物可增强 PI3K 抑制的细胞杀伤作用。
PLK1/PI3K 组合疗效显著
基于临床相关性和在亲本及 AR 模型中的疗效，研究人员对 PLK1 抑制剂展开实验。体外实验表明，PLK1 和 PI3K 抑制联合可引起凋亡、DNA 损伤和免疫原性细胞死亡（ICD）；体内实验显示，该组合可延长荷瘤小鼠的生存。进一步发现，仅在敏感的 NOTCH1 突变 HNSCC 细胞系中，PI3K 抑制后 PLK1 活性降低，而在 AR 或野生型耐药细胞中未出现这种情况。
研究结论表明，PI3K 和 PLK1 抑制联合能有效杀伤 HNSCC 并克服 PI3K 抑制剂耐药。目前，特异性且耐受性良好、无重叠毒性的 PI3K 和 PLK1 抑制剂正在临床开发中。该研究提出假设，由于该组合可 spared 具有野生型 NOTCH1 且对 PI3K 抑制不敏感的正常细胞，因此可能具有广泛的治疗窗口，兼具显著疗效和适度毒性。这一发现为 NOTCH1 突变 HNSCC 的治疗提供了新的思路和策略，有望在未来为患者带来新的希望，照亮 HNSCC 治疗的前行道路。
