肝脏代谢酶异常与痴呆风险的关联：基于UK Biobank队列的遗传学与影像学证据

本研究针对肝脏代谢酶与痴呆风险的关联机制不明问题，通过UK Biobank的347,605名参与者数据，结合纵向观察与孟德尔随机化(MR)分析，发现异常肝酶（如ALT、AST、GGT）与痴呆风险升高及灰质(GM)体积减少相关，但遗传因素未显示因果关联。研究揭示了生活方式干预对肝酶异常人群痴呆预防的潜在价值，为跨器官代谢-神经退行机制提供了新视角。

　　

论文解读

背景与科学问题
痴呆作为全球公共卫生挑战，传统研究多聚焦于中枢神经系统病理机制，如β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白缠结，但相关疗法收效甚微。近年研究发现，肝脏这一“代谢中枢”可能通过调控毒性代谢物清除、炎症因子释放等途径影响脑健康，但肝脏代谢酶（如丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)）与痴呆的因果关系及机制尚不明确。更关键的是，观察性研究易受生活方式混杂因素干扰，而遗传学证据匮乏。

研究设计与方法
浙江大学等机构团队利用英国生物银行(UK Biobank)的34.7万余名基线无痴呆参与者数据，通过血清肝酶水平划分正常/异常组，采用Cox回归分析痴呆风险，并整合磁共振成像(MRI)评估脑结构变化。为破解因果困境，研究运用两样本孟德尔随机化(MR)技术，以遗传变异为工具变量排除混杂干扰。队列中生活方式评分（涵盖BMI、饮酒、运动等5项指标）和APOE ε4基因型等协变量被纳入多模型校正。

关键技术

1. 大规模队列分析：基于UK Biobank的长期随访数据，通过医院记录和死亡登记确定痴呆事件。
2. 多模态影像评估：提取T1-MRI的灰质(GM)体积，聚焦额叶、颞叶等痴呆易损脑区。
3. 遗传学验证：采用逆方差加权(IVW)、MR-Egger等方法验证肝酶与痴呆的遗传关联。

主要结果

异常肝酶升高痴呆风险
全调整模型显示，肝酶异常组痴呆风险增加13%（HR=1.13），其中AST异常风险最高（HR=1.43）。值得注意的是，白蛋白(ALB)异常者风险激增4.15倍，但异常率仅0.06%，需谨慎解读。

遗传学否定直接因果
MR分析中，七种肝酶（ALT、AST等）均未通过Bonferroni校正的显著性阈值（P>0.007），提示遗传背景不驱动肝酶-痴呆关联，环境因素（如生活方式）或是主因。

生活方式的关键调节作用
健康生活方式（评分4-5分）使肝酶异常者的痴呆风险降低19%（HR=0.81），而在肝酶正常组无显著效应。规律运动对该人群保护作用最突出（HR=0.87）。

脑结构改变揭示潜在机制
肝酶异常者呈现广泛GM体积减少，涉及前额叶（β=-0.07, P<0.05）和丘脑等区域。健康生活方式则普遍增加GM体积，尤其在肝酶异常组中颞叶皮质增厚显著（β=0.12）。

亚组分析的深层启示
男性、非APOE ε4携带者及低教育水平人群对肝酶异常的痴呆敏感性更高。60岁以下群体中，生活方式干预对脑结构的改善更明显，提示早期干预价值。

结论与意义
本研究首次系统阐明肝脏代谢酶异常通过非遗传途径（如GM体积减少）增加痴呆风险，而健康生活方式可显著抵消该风险。这一发现将肝脏功能纳入痴呆防控新靶点，尤其为肝酶异常但无症状人群的早期干预提供循证依据。局限性包括痴呆发病率偏低、MRI数据量有限等，未来需在更高危人群中验证。论文发表于《Cell Investigation》，为代谢-神经退行跨学科研究树立了范式。