壳聚糖通过补体受体CR3调控免疫功能的分子机制及其在真菌感染中的意义

本研究揭示了真菌细胞壁成分壳聚糖(chitosan)通过补体受体3(CR3)激活人类免疫系统的分子机制。研究人员发现壳聚糖的免疫调节功能与其脱乙酰化程度(DD)呈正相关，高脱乙酰化壳聚糖能显著诱导单核/巨噬细胞分泌IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎因子，且该过程依赖CR3介导的吞噬作用。更值得注意的是，壳聚糖与烟曲霉蛋白Aspf2协同可促进Th细胞分化并特异性诱导IL-22产生，这一发现为理解真菌感染中先天免疫与适应性免疫的协同作用提供了新视角。该成果发表于《The Cell Surface》，对开发抗真菌疫苗和免疫疗法具有重要指导意义。

　　

在自然界中，真菌细胞壁的组成成分一直是宿主免疫系统识别"非己"的重要信号。作为几丁质(chitin)的脱乙酰化产物，壳聚糖(chitosan)广泛存在于烟曲霉(A. fumigatus)、新型隐球菌(C. neoformans)和毛霉(Mucor spp.)等致病真菌的细胞壁中。尽管植物免疫系统对壳聚糖的识别机制已有较多研究，但哺乳动物免疫系统如何感知这一真菌特异性多糖仍知之甚少。这一认知空白严重制约了人们对真菌感染免疫应答的理解，也阻碍了相关疫苗和免疫疗法的开发。

针对这一科学问题，来自荷兰奈梅亨大学医学中心和英国阿伯丁大学的研究团队开展了一项开创性研究。他们发现人类β₂整合素家族的补体受体3(CR3，即CD11b/CD18)是识别真菌壳聚糖的关键模式识别受体。这一发现不仅揭示了壳聚糖免疫活性的结构基础——脱乙酰化程度(DD)与促炎细胞因子分泌量呈正相关，更阐明了壳聚糖通过CR3同时激活先天免疫和适应性免疫的双重机制。该研究成果发表在微生物学领域知名期刊《The Cell Surface》上。

研究人员采用多学科技术手段开展研究：通过密度梯度离心分离健康志愿者外周血单个核细胞(PBMCs)；利用ELISA和qPCR定量细胞因子表达；采用Western blot分析IL-1β前体加工；通过抗体阻断和药物抑制实验验证受体功能；并建立壳聚糖与烟曲霉蛋白Aspf2共刺激模型研究Th细胞分化。所有实验均通过相关伦理委员会审批，血液样本来自荷兰Sanquin血库和健康志愿者。

研究结果部分首先揭示"壳聚糖诱导促炎细胞因子产生与脱乙酰化程度相关"。实验显示，脱乙酰度仅8%的壳聚糖几乎不激活免疫反应，而脱乙酰度达97%的毛霉源壳聚糖可强烈诱导IL-1β和TNF-α分泌。这一规律在蟹壳源和多种真菌源壳聚糖中均得到验证，证实免疫活性与脱乙酰化程度直接相关。

关键发现"CR3是壳聚糖诱导细胞因子的关键受体"部分，研究人员通过系统性的受体阻断实验排除了TLR2、TLR4、FcγR和甘露糖受体(MR)的参与可能。当使用细胞松弛素D抑制吞噬作用或抗CR3抗体阻断受体时，壳聚糖诱导的所有促炎因子分泌均被完全抑制。Western blot进一步证实CR3阻断可抑制不同来源壳聚糖诱导的pro-IL-1β加工成熟。

在"壳聚糖通过CR3极化烟曲霉Th反应促进IL-22产生"这一创新性发现中，研究团队构建了壳聚糖与烟曲霉主要过敏原Aspf2的共刺激模型。虽然单独壳聚糖不激活Th反应，但与Aspf2联用可在约50%志愿者中诱导显著的IL-22分泌，这一效应完全依赖CR3。这一现象为解释个体间对真菌感染的免疫应答差异提供了新线索。

讨论部分强调，该研究首次阐明CR3是介导壳聚糖免疫活性的关键受体，解开了真菌壳聚糖识别机制的谜团。这一发现具有多重意义：在基础研究层面，解释了隐球菌等真菌通过调节壳聚糖/几丁质比例逃避免疫监视的分子基础；在临床转化方面，为开发针对 mucormycosis（毛霉病）等壳聚糖丰富型真菌感染的免疫干预策略指明方向；在应用领域，为优化壳聚糖疫苗佐剂设计提供理论依据。研究还提出CR3可能通过调控补体C3b与壳聚糖的竞争性结合来精细调节免疫应答的新假说，为后续研究开辟了新思路。

该研究的局限性在于尚未系统分析壳聚糖颗粒尺寸对免疫活性的影响，这将是未来研究的重要方向。总体而言，这项原创性工作不仅填补了真菌免疫识别领域的知识空白，更为理解CR3在连接先天与适应性免疫中的核心作用提供了新视角，对真菌感染防治具有重要的理论和实践指导价值。