综述：破译 GPCR 信号传导和调节的复杂性：对药物发现的影响和展望

本文综述 G 蛋白偶联受体（GPCRs）信号传导与调节的前沿进展，聚焦偏向激动（biased agonism）、速激肽（tachyphylaxis）、受体内化 / 再循环、变构调节及细胞内信号阻断等关键方向，探讨其在药物开发中平衡疗效与副作用的潜力，助力慢性疾病治疗突破。

　　G 蛋白偶联受体（GPCRs）作为最大的膜受体家族，在调控细胞对外部刺激的反应中起核心作用，其信号传导机制与药物开发密切相关。

GPCRs 激活与信号传导概述

GPCRs 可通过配体结合、光诱导异构化、蛋白水解切割等多种方式激活，激活后稳定为活性构象，与细胞内元件相互作用激活信号级联。经典途径为 G 蛋白激活，G 蛋白解离为 Gα 亚基和 Gβγ 二聚体，触发细胞内信号传导，Gβγ 二聚体在调节离子通道、MAPK 通路等中也起关键作用。此外，GPCRs 还可直接或间接激活 Src 家族激酶、JAK/STAT 通路等。

GPCRs 与 G 蛋白信号传导新机制

偏向激动是 GPCRs 信号传导研究的重要进展，如 TRV130 作为 μ- 阿片受体的偏向激动剂，优先激活 G_i/o通路，减少 β-arrestin 相关信号，有效止痛且副作用少。对于血管紧张素 II 受体（AT1R），β-arrestin 偏向激动剂曾被期望用于治疗心血管疾病，但临床研究未达预期。非经典 G 蛋白信号传导，如 G 蛋白从质膜转位至内体等细胞内位置传导信号，拓展了对 GPCRs 功能多样性的认识。

GPCRs 信号传导中的速激肽现象

速激肽是指反复刺激后受体反应性迅速下降的现象，对治疗性激动剂的开发影响显著。例如 β2 - 肾上腺素能受体（β2AR）激动剂在哮喘治疗中因受体脱敏导致疗效下降。研究发现，速激肽与配体解离速率（k_off）密切相关，如 AT1R 的速激肽主要由配体高驻留时间（低 k_off）驱动，而非 β-arrestin 介导的脱敏。变构调节剂、偏向激动剂等策略可用于预防速激肽，如 C1-S 作为 Gα_s偏向的 β2AR 激动剂，避免 β-arrestin 介导的脱敏。

新技术与 GPCRs 激活调节的深入解析

晶体学、冷冻电镜（cryo-EM）、生物发光共振能量转移（BRET）等技术为研究 GPCRs 提供了有力工具。利用 BRET-based 生物传感器，发现 AT1R 的速激肽由配体解离速率决定，且内体中的 AT1R 在低 k_off配体激活下保持活性。细胞内信号传导的发现提示，仅调节质膜受体可能不足，需关注内体等细胞内 compartments 的信号传导。

非经典 G 蛋白信号传导作为药物发现新靶点

非经典 G 蛋白信号传导不仅限于 G_q偶联的 GPCRs，如 G_s偶联受体可通过内体激活 G_s，驱动持续 cAMP 产生。Gβγ 二聚体在细胞内 compartments 的作用也备受关注，其亚基组成影响信号的时空特异性。细胞内信号传导与多种病理条件相关，如 β1 - 肾上腺素能受体（β1AR）在高尔基体的信号传导影响心脏功能，靶向细胞内特定 compartments 的信号传导具有治疗潜力。

阻断内化 GPCRs 作为新治疗途径

细胞透性拮抗剂可穿越细胞膜，抑制内体等细胞内 compartments 的受体活性，影响受体命运，促进其回收至质膜。开发细胞透性拮抗剂需考虑其在特定内体亚型的靶向性、药代动力学等问题。例如，与细胞器靶向基团结合的拮抗剂可精准调节 compartment-specific 信号传导。

关联 k_off、速激肽与细胞内信号传导的新视角

配体 - 受体动力学和药物分配系数（logP）在药物开发中重要，细胞透性拮抗剂可通过 logP 进入细胞作用于内化受体。未来研究需探讨内体 compartment 的配体 - 受体相互作用对受体脱敏和信号传导的影响，整合多种技术助力 GPCRs 靶向治疗药物的开发。

临床视角方面，传统 GPCRs 药物开发聚焦质膜受体，忽视内化受体的持续信号传导。速激肽导致药物疗效下降，而创新策略如变构调节剂、偏向激动剂、细胞透性拮抗剂等有望开发更有效持久的疗法，尤其适用于 GPCRs 失调相关疾病。