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该综述聚焦乳腺癌（BCa）耐药难题，解析乳腺癌干细胞（BCSCs）通过自我更新、信号通路（如 Notch、Wnt 等）及肿瘤微环境（TME）介导耐药的机制，探讨 BCSC 来源外泌体（EXOs）通过传递 RNA / 蛋白促进耐药与进展的作用，展望靶向干预策略及临床转化挑战。
乳腺癌中癌症干细胞及其外泌体在耐药中的作用与研究进展
乳腺癌现状与耐药挑战
乳腺癌是全球主要健康威胁，2022 年全球新增女性乳腺癌病例 230 万，死亡 67 万。约 90% 癌症死亡归因于治疗耐药，其中多药耐药（MDR）导致化疗失效，促使肿瘤复发转移。耐药机制包括先天耐药（如基因突变、CSCs 存在）和获得性耐药（如信号通路激活、肿瘤微环境改变）。三阴性乳腺癌（TNBC）占比 12-17%，因缺乏激素受体和 HER2 表达，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，更依赖癌症干细胞（CSCs）驱动生长与复发，其肿瘤微环境中癌相关成纤维细胞（CAFs）和细胞外基质（ECM）异常导致组织僵硬、血流减少，进一步加剧治疗抵抗。
乳腺癌干细胞（BCSCs）的特性与调控机制
BCSCs 是占肿瘤细胞 0.1%-1% 的稀有群体，可通过标志物 ALDH+、CD44+/CD24-/lin-鉴定，被认为起源于正常乳腺干细胞或分化细胞的致癌突变。其核心特性包括自我更新、多向分化、克隆形成、休眠及抗损伤能力，可通过 mammosphere 形成实验验证。调控 BCSCs 的关键信号通路包括 Notch、Wnt、PI3K/AKT/mTOR、TGF-β、Hippo-YAP/TAZ 等。例如，PI3K/Akt 信号通过抑制 PTEN 蛋白，激活 Wnt/β-catenin、Hh、Notch 通路并持续活化 NF-κB，赋予 BCSCs 抗凋亡和耐药特性。肿瘤微环境（TME）与 BCSCs 存在复杂互作，间充质干细胞（MSCs）、CAFs 及免疫细胞通过分泌细胞因子、趋化因子等维持 BCSCs 存活，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤侵袭转移。
外泌体（EXOs）在乳腺癌中的作用
外泌体是直径 30-120 nm 的脂质双层囊泡，可在细胞间传递 DNA、蛋白质、mRNA、微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）等物质，形成细胞间通讯网络。癌症干细胞来源外泌体（CSC-EXOs）富含癌蛋白和致癌非编码 RNA（ncRNA），可诱导正常细胞恶性转化，增强受体细胞的干细胞特性、侵袭能力及耐药性。例如，基质细胞来源的 EXOs 可通过传递特定 miRNA 或蛋白，增强乳腺癌细胞在化疗和放疗下的存活率。CSC-EXOs 与肿瘤微环境中的 MSCs、CAFs 互作，维持肿瘤异质性并促进转移，其携带的 ncRNA（如致癌 miRNA）可改变受体细胞的基因表达谱，驱动治疗抵抗。
BCSCs 与 EXOs 在肿瘤发生、转移及耐药中的具体作用
在肿瘤发生中，BCSCs 的 “生态位”（niche）即 CSC 微环境至关重要，该环境通过细胞间通讯调控 BCSCs 的自我更新与分化，维持其致瘤能力。在转移与侵袭方面，BCSCs 的自我更新和多向分化能力促使转移灶形成，Wnt、NF-κB、Notch、Hh 等信号通路调控其活化与迁移。化疗耐药方面，BCSCs 通过药物外排（如 ABCG2 蛋白）、DNA 修复增强、逃避衰老（senescence escape）及激活 RUNX2 等转录因子，对传统化疗药物（如表柔比星、紫杉醇）产生抵抗。例如，RUNX2 与化疗耐受密切相关，其过表达可诱导 BCSCs 进入抗凋亡状态。
靶向 BCSCs 与 EXOs 的治疗策略
现有针对激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗（ET）常因 BCSCs 残留导致复发，因此开发 BCSC 靶向疗法至关重要。策略包括：
- 现有药物再利用：重新定位 FDA 批准药物靶向 BCSC 关键通路，如 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、Notch 抑制剂等。
- 新型制剂开发：设计可控释放的热敏水凝胶，搭载靶向 CD276、PD-L1 等分子的药物，清除耐药 BCSCs。例如，针对高表达 CD276 的多药耐药 BCSCs，通过抑制其免疫逃逸特性增强治疗敏感性。
- 干扰 EXO 通讯：阻断 CSC-EXOs 的生物合成、释放或摄取，如使用中性鞘磷脂酶抑制剂抑制 EXO 分泌，或通过 RNA 干扰沉默 EXO 携带的致癌 ncRNA。
- 联合治疗：结合化疗、免疫治疗与 BCSC 靶向药物，如 PARP 抑制剂联合 Wnt 通路抑制剂，用于 BRCA 突变型 TNBC 的治疗。
未来研究方向与挑战
尽管靶向 BCSCs 和 EXOs 展现出潜力，当前研究仍面临诸多挑战：BCSCs 异质性导致标志物鉴定困难，EXOs 的复杂成分解析及体内追踪技术有待突破，临床转化中药物递送效率和毒性问题需解决。未来需借助单细胞测序、类器官模型等技术深入解析 BCSCs 亚群特性，开发基于 EXO 的精准药物递送系统，并开展多中心临床试验验证联合治疗方案的有效性。
结论
乳腺癌的复杂性与耐药性亟需多维度治疗策略。靶向 BCSCs 及其来源的 EXOs，干预其介导的信号通路与微环境互作，有望克服耐药并改善患者预后。然而，基础研究向临床应用的转化仍需解决技术瓶颈与机制解析难题，联合治疗或成未来突破方向。
