综述：肝细胞癌放射增敏策略：机制、治疗进展与临床展望

（编辑推荐）本综述系统探讨了肝细胞癌（HCC）放射治疗（RT）抵抗的分子机制及增敏策略，涵盖DNA修复抑制、细胞周期调控、程序性死亡（凋亡/自噬）通路干预，以及肿瘤微环境（TME）重塑（如缺氧缓解、免疫激活）。结合立体定向放疗（SBRT）和纳米材料等技术创新，提出RT与免疫检查点抑制剂（ICIs）等系统治疗的联合方案，为改善HCC患者预后提供多维度解决方案。

　　

Targeting tumor cell survival mechanisms
肝细胞癌（HCC）的放射抵抗性与DNA损伤修复能力密切相关。辐射诱导的DNA双链断裂（DSBs）可通过同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）途径修复，其中磷脂酰肌醇-3激酶相关激酶（PIKK）家族成员ATM/ATR/DNA-PK是关键调控因子。临床前研究表明，PARP抑制剂通过阻断碱基切除修复可增强放疗敏感性。此外，靶向细胞周期检查点（如CDK4/6抑制剂）能迫使肿瘤细胞在辐射损伤未修复时进入凋亡，而调控自噬相关蛋白Beclin-1可改变细胞命运。

Modulation of tumor microenvironment
HCC的缺氧微环境通过稳定HIF-1α促进放射抵抗。临床尝试采用乏氧细胞增敏剂（如尼莫唑）或抗血管生成药物（贝伐珠单抗）改善氧合状态。代谢重编程方面，抑制Warburg效应关键酶HK₂可降低肿瘤抗氧化能力。免疫微环境调控中，放疗联合PD-1抑制剂显著增加CD8⁺ T细胞浸润，通过"远隔效应"抑制转移灶。

Technological innovations in radiotherapy
立体定向体部放疗（SBRT）通过呼吸门控技术将误差控制在<3mm，使病灶剂量提升至50-100Gy的同时保护正常肝组织。金纳米颗粒作为放射增敏剂可选择性沉积于肿瘤，通过增强康普顿效应提高局部辐射能量沉积。

Clinical translation
III期临床试验显示，TACE联合SBRT使中晚期HCC患者3年OS率提高至40.2%。但联合方案的毒性管理仍需优化，如通过Child-Pugh分级筛选耐受人群。目前缺乏预测疗效的生物标志物，ctDNA动态监测可能成为潜在工具。

Conclusion
综合分子靶向、TME调控和技术革新，个体化放射增敏策略将重塑HCC治疗格局。未来需建立多组学指导下的精准放疗体系，解决肿瘤异质性和肝毒性等临床瓶颈。