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本文综述 SARS-CoV-2 感染引发自身免疫的机制，聚焦抗病毒信号蛋白（如 MDA5、RIG-I）和线粒体抗原的自身抗体产生，探讨 TRIM21/Ro52 在炎症与自身免疫间的作用，以及 Ⅰ 型干扰素（IFN）通路在相关疾病中的关联。
SARS-CoV-2 感染、炎症与免疫耐受丧失的机制探讨
抗病毒信号蛋白和 Ⅰ 型干扰素在 COVID-19 中的作用
COVID-19 大流行凸显了感染和遗传因素在免疫介导疾病发病机制中的作用。SARS-CoV-2 作为单链 RNA（ssRNA）包膜病毒，通过刺突糖蛋白与血管紧张素转换酶 2（ACE2）受体结合进入宿主细胞。病毒 ssRNA 释放到细胞质后，劫持宿主机制合成多聚蛋白。双链 RNA（dsRNA）中间体可被细胞质中的模式识别受体（PRR）识别，如黑色素瘤分化相关蛋白 5（MDA5）和视黄酸诱导基因 I（RIG-I），它们分别检测长和短 dsRNA 片段，并与位于线粒体外膜胞质层的线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，激活干扰素调节因子 IRF3 和 IRF7，促进 Ⅰ 型干扰素及相关基因表达。
MDA5 相关疾病与 COVID-19 的临床特征共性
病毒与抗病毒蛋白在进化中相互适应，抗病毒蛋白的基因突变可能导致自身免疫疾病或遗传性干扰素病。例如，Aicardi-Goutières 综合征与 MDA5 基因功能获得性突变有关，降低其激活阈值以感知内源性 dsRNA 并诱导自身抗体产生。具有临床非外显性（无症状个体）的 MDA5 功能获得性突变也表现出干扰素特征的持续上调。
自身免疫性结缔组织病，尤其是系统性红斑狼疮和炎症性肌病，存在类似的 Ⅰ 型干扰素特征。部分炎症性肌病患者存在抗 MDA5 自身抗体，表现出 “抗 MDA5 综合征”，具有肌病发生率低、特征性皮肤改变和快速进展性间质性肺病等临床特征。COVID-19 与抗 MDA5 综合征共享侵袭性间质性肺炎、内皮损伤、血管炎样皮肤病变等临床和实验室特征，且均易进展为细胞因子风暴 / 巨噬细胞活化综合征。
在 COVID-19 大流行背景下，已鉴定出一种将抗 MDA5 相关自身免疫表现与间质性肺炎相结合的临床实体，称为 MIP-C。与经典抗 MDA5 综合征相比，其在高加索人中患病率较高，更常表现为雷诺现象、皮肌炎样病变、心肌炎和较轻的肺部受累。研究发现，抗 MDA5 自身免疫临床显性可在轻度 SARS-CoV-2 感染或疫苗接种后出现，而重症 COVID-19 病例中此类证据较少。
抗线粒体抗体反映对 SARS-CoV-2 的功能失调免疫反应
在轻度 COVID-19 患者队列中观察到细胞质抗核抗体（ANA）模式的高 prevalence，进一步研究发现部分患者出现类似抗线粒体（AMA）的模式。原发性胆汁性胆管炎患者的这些自身抗体靶向丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）的 E2 亚基，但在 COVID-19 感染或疫苗接种后观察到的类似 AMA 模式可能靶向 PDC-E2 以外的其他线粒体抗原。
免疫沉淀 / 免疫印迹分析显示，部分 COVID-19 患者存在针对 PDC 不同亚基的 AMA，主要为 E2 和 E3 亚基，且这些患者无肝功能异常。抗 E2/E3-PDC 在同时存在抗 MDA5、抗 RIG-I 或抗 NXP2 自身抗体的患者中被发现，提示这些疾病可能具有潜在的共同免疫背景，Ⅰ 型干扰素信号可能是介导因素。
特发性炎症性肌病患者中 AMA 阳性与更严重的疾病表型相关，其发病机制与 COVID-19 患者有相似性，均依赖 Ⅰ 型干扰素。线粒体功能障碍可形成自增强循环，激活 cGAS/STING 信号通路，进一步放大 Ⅰ 型干扰素反应。此外，AMA 阳性的原发性胆汁性胆管炎患者 COVID-19 发病率较低，可能与 Ⅰ 型干扰素相关机制有关。
SARS-CoV-2 如何诱导针对抗病毒信号蛋白的抗体
自身免疫和自身炎症表现可能在病毒清除失败时以双峰模式出现，提示病毒 - 免疫球蛋白免疫复合物的致病作用。SARS-CoV-2 可通过 Fcγ 受体（尤其是 FcγRII）摄取抗体调理的病毒，感染循环单核细胞和肺组织驻留巨噬细胞。FcγRIIA 和 FcγRIIB 在摄取病毒 - IgG 免疫复合物后产生不同效应，前者具有激活作用，后者具有抑制作用。
Fc 受体介导的内化后，SARS-CoV-2 在单核细胞 - 巨噬细胞中开始复制，但感染可通过抗体依赖性效应机制或焦亡（一种炎症性程序性细胞死亡）终止。焦亡由炎症小体激活介导，可引起全身炎症，并可能支持 COVID-19 相关巨噬细胞活化综合征的表现。
TRIM21/Ro52 是一种具有 Fcγ 受体结构域的胞质 E3 泛素连接酶，作为胞内 Fc 受体，可促进宿主胞质 DNA 传感器（如 cGAS）和 RNA 传感器（如 RIG-I）识别病毒核酸，激活先天免疫信号。它引导结合病毒的免疫复合物走向蛋白酶体或自噬降解过程。在自噬过程中，Ig - 病毒 - TRIM21/Ro52 复合物可直接与溶酶体区室中的 Ⅱ 类人类白细胞抗原（HLA-Ⅱ）结合，随后呈现在细胞表面，这一过程可能促进自身抗体的产生。此外，TRIM21/Ro52 还可参与焦亡，处于自身免疫和自身炎症的交叉点。
总结
SARS-CoV-2 的免疫反应与多种免疫介导表现相关，临床隐性自身抗体的 prevalence 更高。目前尚不清楚针对抗病毒信号蛋白和线粒体抗原的自身抗体是单纯反映免疫反应的旁观者激活，还是积极参与病毒免疫逃逸机制。未来研究应关注不同病情严重程度患者及接种者血清中自身抗体的情况，以及自身抗体的持续性和相关风湿性疾病的发病情况。从发病机制角度，需进一步研究延迟或异常持续的 Ⅰ 型干扰素反应与抗 MDA5/RIG-I 和抗线粒体自身免疫的关联，以及其如何引发细胞因子风暴综合征。
