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该综述聚焦海洋源次生代谢物在抗癌领域的潜力，探讨其结构多样性与生物活性，涵盖从细菌、真菌到海绵、珊瑚等多种海洋生物来源的代谢物，分析其靶向癌细胞的机制（如诱导凋亡、抑制血管生成等），并讨论其在克服多药耐药（MDR）和癌症干细胞（CSCs）耐药中的作用，展望可持续药物开发前景。
1. 引言
癌症是全球性健康挑战，2020 年全球超 1900 万新发病例，约 1000 万人死亡，肺癌和乳腺癌最为常见。癌症干细胞（CSCs）具有自我更新能力，与肿瘤复发和耐药密切相关，其通过静止状态、增强 DNA 修复、逃避凋亡等机制抵抗传统疗法。尽管癌症治疗已取得进展，如免疫疗法和靶向疗法，但肿瘤异质性、耐药性和副作用仍是主要挑战。海洋生态系统因其丰富的生物多样性，成为新型抗癌药物的重要来源，然而针对海洋源次生代谢物的综合综述仍有不足。本文系统探讨海洋源次生代谢物的结构多样性、药理潜力及其在癌症治疗中的应用，涵盖其作用机制、临床前和临床研究进展，旨在为克服癌症治疗难题提供新方向。
2. 材料与方法
研究通过 ScienceDirect、Web of Science 等数据库，采用 “抗癌海洋天然产物”“海洋细菌” 等关键词结合布尔逻辑检索相关文献，筛选出 145 篇具有创新性、高影响力的研究。纳入标准为探讨海洋源天然产物及其合成类似物的抗癌机制，排除非海洋来源、与癌症无关及重复研究。利用 MarinLit、PubChem 等数据库验证化学结构，并通过图表展示海洋生物来源代谢物的抗癌机制，如诱导凋亡、抑制血管生成等。
3. 海洋次生代谢物概述
3.1 海洋代谢物医学应用的历史视角
历史上，海洋植物在东方国家常用于药用，但海洋生物在癌症治疗中的应用长期未被充分开发。20 世纪 50 年代，从加勒比海绵中分离出海绵胸苷和海绵尿苷，推动了阿糖腺苷（Ara-A）和阿糖胞苷（Ara-C）等药物的开发，前者用于抗病毒，后者用于治疗白血病和淋巴瘤。60 年代从苔藓虫中分离出苔藓抑素 1，其通过调节蛋白激酶 C（PKC）发挥作用，虽因合成困难限制临床应用，但推动了全合成研究。海兔中分离的 dolastatins 通过破坏微管抑制肿瘤细胞分裂，其中 dolastatin 10 在多种癌细胞中显示强效抗癌活性。从海鞘中提取的曲贝替定（Yondelis?）通过结合 DNA 小沟治疗卵巢癌和软组织肉瘤，已开展多项临床试验。此外，从海绵中分离的 Discodermolide 可稳定微管，抑制肿瘤细胞增殖。
3.2 利用海洋生物多样性开发革命性癌症疗法
3.2.1 海洋细菌来源的细胞毒性天然产物
海洋细菌是具有强抗癌潜力的细胞毒性代谢物的重要生产者，其代谢物通过诱导凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成等机制发挥作用。例如，乳酸菌属产生的细菌素在口腔癌模型中显示抗癌活性；芽孢杆菌属的萜类代谢物对多种癌细胞系有效；深海细菌产生的大环内酯类化合物 Macrolactins A-F 可抑制黑色素瘤细胞，同时具有抗病毒活性；从蓝藻中分离的 Apratoxin A 通过抑制成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路诱导凋亡。
3.2.2 海洋放线菌来源的细胞毒性天然产物
海洋放线菌因其多样的化学结构和生物活性成为抗癌药物的重要来源。如从链霉菌中分离的 ULDF4 和 ULDF5 对宫颈癌细胞系具有强效细胞毒性；Salinosporamide A（marizomib）通过抑制蛋白酶体发挥抗肿瘤作用，在多种癌症模型中显示疗效，并已进入临床试验。
3.2.3 海洋真菌来源的细胞毒性天然产物
海洋真菌产生的独特生物活性化合物，如生物碱和聚酮类，对多种癌细胞系具有细胞毒性，包括对传统化疗耐药的细胞。从曲霉属分离的 insulicolides D-G 可选择性抑制胰腺导管腺癌细胞，诱导凋亡并增强吉西他滨的疗效；青霉属的 oxalicumones A-C 对多种癌细胞系显示细胞毒性。
3.2.4 海洋微藻来源的细胞毒性天然产物
海洋微藻产生的类胡萝卜素、多不饱和醛（PUAs）等具有抗癌活性。小球藻中的类胡萝卜素可诱导结肠癌细胞凋亡；硅藻的 PUAs 可诱导结肠和肺癌细胞死亡，且对正常细胞无显著影响；螺旋藻的乙醇提取物通过诱导凋亡和调节 ROS 水平抑制乳腺癌细胞增殖。
3.2.5 海洋大型藻类来源的细胞毒性天然产物
大型藻类（如海藻）中的硫酸多糖、萜类等具有抗癌潜力。如棕榈藻的提取物通过诱导凋亡和细胞周期阻滞抑制宫颈和结肠癌细胞；褐藻中的 meroditerpenoids 和甾醇对乳腺癌细胞系显示细胞毒性。
3.2.6 海洋红树林来源的细胞毒性天然产物
红树林产生的硫生物碱、生物碱等具有抗癌活性。如 Bruguiera 属的 brugine 对肉瘤和肺癌具有细胞毒性；Acanthus 属的 acanthicifolin 和 2-benzoxazolinone 显示抗癌潜力。
3.2.7 海洋海绵来源的细胞毒性天然产物
海绵是多种抗癌化合物的丰富来源，如 sipholane 三萜类化合物可诱导凋亡和细胞周期阻滞，并逆转多药耐药；从 Haliclona 属分离的 manzamines A-C 和 haliclonamides A-E 具有细胞毒性；Eribulin mesylate（Halaven?）作为 halichondrin B 的合成类似物，用于治疗转移性乳腺癌，通过破坏微管发挥作用。
3.2.8 珊瑚礁和软体动物来源的细胞毒性天然产物
珊瑚中的二萜糖苷 Eleutherobin 通过稳定微管抑制肿瘤细胞分裂；软体动物中的 dolastatins 和 kahalalides 是强效细胞毒性肽，其中 kahalalide F 对前列腺和乳腺癌细胞具有显著毒性，且对正常细胞毒性较低。
3.2.9 海洋棘皮动物来源的细胞毒性天然产物
棘皮动物如海参的提取物具有抗癌活性，其肽类和皂苷通过诱导凋亡和调节信号通路发挥作用。如海参肠肽（SCIP）通过上调促凋亡蛋白、下调抗凋亡蛋白诱导乳腺癌细胞凋亡；从海参中分离的 frondoside A 诱导 caspase 依赖性凋亡并抑制自噬。
4. 癌症干细胞（CSCs）治疗抵抗与综合治疗策略
CSCs 通过过表达 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白、抗凋亡基因和 DNA 修复机制等抵抗传统治疗，导致肿瘤复发和转移。针对 CSCs 的治疗策略包括联合选择性毒性药物和抑制肿瘤微环境，如基因工程干细胞分泌白细胞介素 - 4（IL-4）特异性清除 CSCs。海洋源化合物如 didemnin 通过结合 DNA 小沟诱导凋亡，靶向 CSCs 的自噬和有丝分裂灾难途径，为克服耐药提供新方向。
5. 作用机制新见解
海洋源抗癌剂通过多种机制诱导凋亡，如靶向 DNA 损伤、调节 Bcl-2 家族蛋白和激活 caspase 通路。在血管生成和转移抑制方面，抑制基质金属蛋白酶（MMPs）、血管内皮生长因子（VEGF）相关激酶和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是关键策略，如海绵来源的 HDAC 抑制剂 Psammaplin 和 Azumamides。此外，海洋源化合物通过调节肌动蛋白细胞骨架、抑制黏附分子和肝素酶等抑制转移，如 latrunculins 破坏肌动蛋白聚合，JG3 抑制肝素酶活性。
6. 未来方向与挑战
尽管海洋源化合物潜力巨大，但可持续供应、合成难度和监管审批是主要挑战。未来需借助高通量筛选、基因组学和合成生物学技术加速发现，并探索深海生态系统和共生关系。通过跨学科研究和环保方法，海洋次生代谢物有望革新癌症治疗，推动可持续药物开发。
结论
海洋源次生代谢物为抗癌治疗提供了未充分利用的资源，其通过多种机制精准靶向癌细胞，同时减少对健康组织的损伤。结合先进技术和传统疗法，这些化合物在克服耐药和改善治疗效果方面具有广阔前景，需进一步开展临床前和临床研究，以实现其临床转化，支持可持续的药物发现。
