编辑推荐：
本文综述肠道特异性法尼醇 X 受体（FXR）激动剂 Fexaramine 在肥胖及代谢紊乱中的治疗潜力。其通过促进葡萄糖和脂质稳态、改善胰岛素敏感性、诱导白色脂肪组织褐变等发挥作用，且口服吸收差、全身毒性低，为相关治疗提供新方向。
肥胖与代谢紊乱的挑战及现有治疗局限
肥胖是 21 世纪重大健康挑战，其引发的糖尿病、心血管疾病等并发症危害显著。当前抗肥胖药物多通过减少食物摄入或抑制脂肪吸收发挥作用，尚无直接作用于脂肪组织增加能量消耗的药物。棕色脂肪组织（BAT）和 “米色” 脂肪细胞因能通过产热增加能量消耗，成为治疗肥胖的新靶点。
FXR 的结构与功能
法尼醇 X 受体（FXR，又称核激素受体 NRIH4）于 1995 年被克隆，由NR1H4基因编码，在人体 12q23.1 染色体单一位点表达，有 FXRα1-4 四种亚型。其属于类固醇和核激素受体家族，包含 DNA 结合域和配体结合域，可作为异二聚体或单体结合 FXR 反应元件（FXREs）调控基因表达。内源性配体为胆汁酸（BAs），还有多种合成激动剂。FXR 在胃肠道、肝脏、脂肪组织等多组织表达，肌肉中无表达。
FXR 的动物研究作用
FXR 在机体内参与胆汁酸稳态、脂蛋白和葡萄糖代谢调控，还与肠道菌群、肠道炎症、肝纤维化等相关。胆汁酸作为 FXR 内源性配体有代谢益处，如肥胖患者餐后胆汁酸反应降低，减肥手术后胆汁酸水平升高与代谢改善相关。FXR 基因敲除小鼠研究显示其在代谢中的复杂作用，全身 FXR 缺乏可改善肥胖模型的体重和葡萄糖稳态，但会导致血脂异常；而系统性 FXR 激动剂在不同模型中效果矛盾，可能与胆汁酸池大小差异有关。
肠道特异性 FXR 激动剂 Fexaramine
Fexaramine 是 2003 年发现的非甾体肠道特异性 FXR 激动剂，与 FXR 亲和力高，口服吸收差，仅激活肠道 FXR。动物研究表明，其可改善高脂饮食诱导的肥胖代谢指标，包括减重、增加胰岛素敏感性、减少炎症，还能促进白色脂肪组织褐变和棕色脂肪组织产热。其作用机制可能与增强 β3 - 肾上腺素能受体信号、激活 TGR5/GLP-1 信号、诱导 FGF-19/FGF-15 有关。
Fexaramine 的作用机制
- 增强 β3 - 肾上腺素能受体信号：β3 - 肾上腺素能受体表达于棕色和白色脂肪细胞表面，激活后可刺激解偶联蛋白 1（UCP1）产热。Fexaramine 处理小鼠后，β3 - 肾上腺素能受体表达增加，促进脂肪分解和脂肪酸氧化，诱导白色脂肪组织中类似棕色脂肪的细胞出现。
- 激活 TGR5/GLP-1 信号：TGR5 是 G 蛋白偶联受体，可被次级胆汁酸激活，通过刺激肠道 L 细胞释放 GLP-1 促进胰岛素分泌，还能诱导产热组织中的 D2 和 UCP1，增加能量消耗。Fexaramine 可通过调节肠道菌群产生次级胆汁酸激活该信号，改善代谢。
- 诱导 FGF-19/FGF-15：FGF-19/FGF-15 是餐后小肠分泌的肽类激素，可抑制肝脏胆汁酸合成，调节糖脂代谢，激活棕色脂肪组织产热程序。Fexaramine 可诱导肠细胞产生 FGF-19/FGF-15，改善代谢且不影响食物摄入。
FXR 激动剂的临床研究
过去 10 年有许多口服 FXR 激动剂的临床试验，但无肠道特异性 Fexaramine 的。现有药物如奥贝胆酸（OCA）用于治疗原发性胆汁性胆管炎，常见副作用为瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇升高，可通过调整剂量或联合用药控制。Fexaramine 衍生物 MET409 的临床研究显示其可减重，但存在一些安全性问题。
结论
FXR 在全身代谢调节中起重要作用，肠道特异性 FXR 激动剂 Fexaramine 在动物研究中展现出诸多益处，包括改善代谢、促进脂肪褐变和产热、降低炎症等，且全身毒性风险低。尽管其衍生物已有临床研究，但 Fexaramine 本身尚缺乏针对肥胖患者的临床试验，需进一步研究确认其在人体中的效果和安全性。
