综述：去势抵抗性前列腺癌治疗方法的疗效回顾

这篇综述系统回顾了前列腺癌（PCa）治疗策略对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）耐药性的疗效，重点探讨了化疗、激素疗法（如AR拮抗剂、CYP17A1抑制剂）、靶向治疗（如PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂）及新兴蛋白降解疗法（PROTACs/SARDs）的作用机制与局限性，为克服耐药性提供了多角度解决方案。

　　

PCa药物耐药机制

AR点突变与剪接变体
AR基因的错义突变（如L702H、T878A）和剪接变体（如AR-V7）是CRPC耐药的核心因素。AR-V7缺乏配体结合域（LBD），使传统抗雄激素药物失效，并持续激活转录。环境因素（如内分泌干扰物）和基因融合（如SPOP突变）进一步加剧AR信号异常。

AR信号通路交叉调控与扩增
AR通过直接调控靶基因（如GREB1）或间接激活PI3K-AKT-mTOR、WNT-β-catenin等通路促进耐药。例如，UHRF1通过表观修饰增强AR转录活性，而KLF5下调可诱导自噬相关基因BECN1表达，导致化疗耐药。

肿瘤微环境（TME）保护
TME中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌IL-6、VEGF等因子维持耐药。CAFs还可通过NRG1-HER3通路驱动抗雄激素耐药，而髓系抑制细胞（MDSCs）通过PD-L1等分子抑制免疫应答。

PCa治疗方法

化疗
多西他赛和卡巴他赛通过稳定微管和抑制AR核转位发挥作用，但耐药性因上皮-间质转化（EMT）和药物外排泵（如P-gp）迅速出现。

激素疗法

• AR拮抗剂：第二代药物（如恩杂鲁胺）仍面临突变（如F877L）导致的激动剂转化。
• CYP17A1抑制剂：阿比特龙通过阻断雄激素合成延缓进展，但ARVs导致长期耐药。
• GnRH受体拮抗剂：地加瑞克快速降低睾酮，但对AR相关耐药机制影响不明。

靶向治疗

• PARP抑制剂：奥拉帕尼对BRCA1/2突变患者有效，但次级突变可恢复同源重组修复（HRR）功能。
• PSMA靶向核素疗法：¹⁷⁷Lu-PSMA-617通过精准辐射杀伤细胞，但PSMA下调可能导致逃逸。
• CDK4/6抑制剂：帕博西尼阻断RB-E2F通路，但PI3K-AKT-mTOR通路的代偿激活引发耐药。

新兴疗法

• CRISPR/Cas9：通过敲除AR-V7或TP53基因逆转耐药，但存在脱靶风险。
• 表观遗传抑制剂：靶向EZH2或HDACs可重启抑癌基因，但需解决剂量毒性问题。
• 纳米药物：BIND-014通过PSMA靶向递送多西他赛，增强肿瘤蓄积并减少全身毒性。

靶向蛋白降解疗法（TPDT）

• PROTACs：如ARV-766可降解AR-V7，克服LBD突变耐药，但分子量大限制生物利用度。
• SARDs：UT-34通过结合AF1域诱导AR降解，对剪接变体有效，结构较PROTACs更简单。

结论

当前疗法均面临耐药性挑战，未来需结合多靶点策略（如PARP抑制剂联合免疫治疗）和纳米递送技术优化疗效。深入解析AR变异与TME互作机制将推动下一代疗法的开发。