日本婴儿肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位的遗传特征研究

本研究针对日本婴儿肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV）的遗传特征展开深入探索。研究人员通过对16例病理确诊患儿进行基因分析（最终纳入13例），采用Sanger测序、新一代测序及MLPA技术，发现46%病例存在FOXF1基因错义/无义/移码变异，38%检出拷贝数变异（CNVs），首次系统揭示了日本ACDMPV患者的分子遗传学特征，为临床诊断和遗传咨询提供了重要依据。

　　

肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV）是一种罕见但致死率极高的新生儿呼吸系统疾病，患儿常因严重的肺动脉高压和呼吸衰竭在出生后数周内死亡。尽管既往研究已发现FOXF1基因变异与该病相关，但日本人群的遗传特征始终缺乏系统研究。这一知识空白使得当地临床医生面临诊断困难，尤其对缺乏典型病理标本的病例难以实现早期干预。更棘手的是，ACDMPV的遗传模式复杂，既有新发突变也有家族性病例报道，但具体变异谱系的地域差异至今不明。

为破解这一难题，日本研究人员开展了首项针对病理确诊ACDMPV婴儿的分子遗传学研究。团队严格筛选16例经病理证实的患儿，最终对13例可行样本进行多维度基因检测。研究创新性地采用三级检测策略：先通过Sanger测序和新一代测序（NGS）筛查FOXF1编码区变异，对阴性病例进一步运用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术检测基因上下游拷贝数变异。这种阶梯式设计显著提高了变异检出率，同时首次在日本人群中构建了完整的FOXF1变异图谱。

背景
ACDMPV的病理特征虽早有描述，但约30%病例因临床样本限制无法进行病理确诊。分子诊断技术的引入为这类病例带来希望，但日本人群特有的遗传背景可能影响检测准确性。此前日本仅报道过未经病理验证的分子诊断病例，这使本研究具有开创性意义。

方法
研究纳入16例病理确诊婴儿的外周血样本，排除3例质量不合格样本后，对13例进行FOXF1基因全编码区测序。采用Sanger测序验证NGS发现的变异，对阴性样本实施MLPA检测覆盖基因调控区。特别值得注意的是，研究者首次对阳性病例的直系亲属开展家系验证，其中一例发现父亲和同胞携带相同调控区CNV。

结果
在46%（6/13）病例中检出致病性编码变异，包括3例错义变异（p.Leu148Pro等）、1例无义变异（p.Trp274*）和2例移码变异（c.663delG等）。更引人注目的是，MLPA在38%（5/13）病例中发现调控区CNVs，这些大片段缺失可能通过远程调控影响FOXF1表达。值得关注的是，剩余2例（15%）未发现明确变异，提示可能存在尚未认知的致病机制。家系分析显示，某患儿的父亲和健康同胞携带相同CNV，这一发现为不完全外显现象提供了直接证据。

结论
该研究首次绘制了日本ACDMPV婴儿的分子遗传图谱，揭示FOXF1编码变异和调控区CNVs共同构成主要致病因素。特别重要的是，研究发现调控区变异可呈现家族聚集性但表现度差异显著，这对遗传咨询具有重大指导价值。技术层面，研究证实MLPA对ACDMPV分子诊断的必要性——仅依赖测序会漏诊38%的CNV阳性病例。这些发现被发表于《Early Human Development》，不仅填补了亚洲人群ACDMPV遗传学研究的空白，更建立了适用于资源有限地区的分级诊断方案。

研究的局限性在于样本量较小且未开展功能验证，但创新性地将病理诊断金标准与多技术平台整合，为理解ACDMPV的分子发病机制提供了新视角。特别是发现调控区CNV可无症状遗传的现象，提示临床应对携带者亲属进行长期随访。这些成果将直接促进ACDMPV的早期诊断和精准遗传咨询，最终改善患儿的生存预后。