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铅、镉与 DNA 甲基化（DNAm）改变及死亡率升高相关，但吸烟相关 DNAm 的中介作用尚不明确。本研究分析 NHANES 数据，发现铅、镉与 DNA 甲基化预测吸烟包年数（DNAmPackYrs）正相关，且二者与死亡率存在协同效应，为重金属暴露的健康风险提供新证据。
在环境健康与公共卫生领域，重金属暴露对人类健康的潜在威胁一直是备受关注的科学议题。铅（Pb）和镉（Cd）作为两种广泛存在于空气、水和土壤中的有毒重金属，可通过食物链、吸烟等途径进入人体。已有研究表明，铅和镉能诱导氧化应激、干扰代谢过程，并与心血管疾病、癌症等多种疾病风险升高相关。然而，这两种重金属是否通过影响吸烟相关的表观遗传标记 ——DNA 甲基化（DNA methylation, DNAm）进而加剧死亡风险，以及它们之间是否存在协同作用，此前的研究尚未明确。尤其是吸烟相关 DNA 甲基化标记（如 DNA 甲基化预测吸烟包年数，DNAmPackYrs）在重金属暴露与死亡率之间的中介作用，仍是该领域的知识空白。
为填补这一空白，研究人员基于美国国家健康与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的全国代表性数据，开展了一项长期随访研究。该研究纳入 2110 名 50 岁及以上美国成年人，分析其血铅、血镉水平与 DNAmPackYrs 的关联，并结合美国国家卫生统计中心（National Center for Health Statistics, NCHS）的死亡率数据，追踪随访至 2019 年，探讨重金属暴露通过吸烟相关 DNAm 影响全因死亡率、心血管死亡率和癌症死亡率的潜在机制。研究成果发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为理解重金属暴露的健康风险提供了新视角。
研究采用了以下关键技术方法：
- 样本与数据来源：使用 NHANES 1999–2002 年数据库，获取参与者的血铅、血镉浓度检测数据及 DNA 生物样本，并通过 NCHS linkage 获取长期死亡率随访数据。
- DNA 甲基化检测：利用 Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip 芯片检测全血 DNA 甲基化水平，通过生物信息学分析生成 DNAmPackYrs 指标，该指标用于预测 GrimAge 和 GrimAge2 时钟以评估死亡风险。
- 统计分析：采用多重线性回归分析重金属与 DNAmPackYrs 的关联，加权 Cox 比例风险模型评估死亡率风险，并通过交互作用分析探讨铅、镉联合效应及 DNAmPackYrs 的中介作用。
3.1 重金属与吸烟相关 DNA 甲基化的关联
研究发现，血铅和血镉的自然对数转换值（ln - 铅、ln - 镉）均与 ln-DNAmPackYrs 呈显著正相关。具体而言，铅水平每升高 1 个单位，DNAmPackYrs 增加 11.34%（P=0.001）；镉水平每升高 1 个单位，DNAmPackYrs 增加 35.57%（P<0.001）。进一步分析显示，当铅和镉水平均高于第 50 百分位数时，DNAmPackYrs 水平最高，且趋势性检验 P<0.001，表明两种重金属对吸烟相关 DNA 甲基化的影响存在叠加效应。
3.2 重金属、DNAmPackYrs 与死亡率的关联
Cox 回归分析表明，ln - 铅和 ln-DNAmPackYrs 均与全因死亡率、心血管死亡率和癌症死亡率风险升高显著相关。其中，铅每升高 1 个单位，全因死亡风险增加 21.9%（HR=1.219, 95% CI:1.032–1.439），心血管死亡风险增加 55.6%（HR=1.556, 95% CI:1.190–2.034），癌症死亡风险增加 60.2%（HR=1.602, 95% CI:1.172–2.190）。镉则特异性预测全因死亡率（HR=1.298, 95% CI:1.124–1.498），且与心血管和癌症死亡率呈边缘性关联（P=0.080 和 P=0.058）。DNAmPackYrs 每升高 1 个单位，全因死亡风险增加 34.4%（HR=1.344, 95% CI:1.100–1.641），癌症死亡风险显著升高 75.9%（HR=1.759, 95% CI:1.277–2.422）。
3.3 交互作用分析
研究发现铅与镉在预测全因死亡率时存在显著协同交互作用（P=0.036），即两者共同暴露时死亡风险增幅大于单独效应之和。此外，DNAmPackYrs 与铅、镉的交互作用均显著（P=0.001 和 P=0.013），提示吸烟相关 DNA 甲基化可能放大重金属的致死效应。例如，在 DNAmPackYrs≥第 50 百分位数的人群中，铅与全因死亡率的关联强度显著增强（HR=1.314, P=0.004）。
4. 结论与讨论
本研究首次在全国代表性队列中证实，铅和镉暴露通过诱导吸烟相关 DNA 甲基化改变（如 DNAmPackYrs 升高），协同增加全因死亡率、心血管及癌症死亡风险。研究结果揭示了重金属暴露与表观遗传标记的复杂关联：铅和镉对 DNAmPackYrs 的影响呈叠加效应，而对死亡率的影响则表现为协同作用，提示两者可能通过共同的分子通路（如氧化应激、表观调控紊乱）加剧健康损害。此外，DNAmPackYrs 作为吸烟相关表观标记，其在非吸烟者中仍与重金属暴露相关，表明环境暴露（如污染）可能独立于吸烟行为诱导类似表观改变，这为 “被动暴露” 的健康风险提供了新证据。
研究的公共卫生意义显著：一方面，需加强对铅、镉环境污染的监测与控制，尤其是在高暴露人群（如吸烟者、工业从业者）中推行针对性筛查；另一方面，DNAmPackYrs 等表观标记可作为早期预警指标，用于评估重金属暴露的累积健康风险。尽管研究存在横断面设计的局限性（无法确定因果关系），但其长期随访数据和全国代表性样本为重金属暴露的健康效应提供了强有力的流行病学证据，为后续机制研究和干预策略开发奠定了基础。
