母体铅暴露通过AMPK/ULK1通路激活损害子代生长及肠道菌群稳态的机制研究

本研究针对母体铅(Pb2+)暴露对子代健康的跨代影响这一科学问题，通过建立孕鼠铅暴露模型，系统评估了子代生长性能、器官损伤、肠道屏障功能及菌群紊乱特征。研究发现铅通过激活AMPK/ULK1自噬通路，下调紧密连接蛋白(Occludin/Claudin-1)表达，并显著改变肠道菌群组成（如降低Variovorax等有益菌，增加Mucispirillum等致病菌），为环境铅污染的生殖毒性机制提供了新证据。

　　

铅污染作为全球性环境健康威胁，其跨代毒性机制一直是学界关注焦点。尽管既往研究证实铅(Pb²⁺)具有神经毒性和生殖毒性，但母体孕期铅暴露对子代肠道微生态及器官发育的长期影响仍存在知识空白。随着工业化进程加速，铅通过食物链在生物体内富集，尤其对发育期个体造成不可逆损伤。这一背景下，河南农业大学的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表重要成果，首次揭示母体铅暴露通过AMPK/ULK1自噬通路破坏子代肠道屏障功能与菌群平衡的分子机制。

研究采用孕鼠铅暴露模型（0.05/0.1 mg/L剂量组），结合16S rDNA测序、Western blot等技术，系统评估子代生长参数、器官病理变化及分子调控网络。关键实验技术包括：1) 建立BALB/C孕鼠铅暴露动物模型；2) 组织病理学(H&E染色)评估多器官损伤；3) RT-qPCR和Western blot检测自噬通路(AMPK/ULK1/LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ)及紧密连接蛋白表达；4) Illumina NovaSeq平台进行肠道菌群多样性分析。

研究结果部分：
3.1 生长性能
铅暴露显著降低子代小鼠体重及器官指数（心/肝/脾/肾），呈现剂量依赖性，提示铅直接抑制生长发育。

3.2 组织学观察
睾丸生精小管排列紊乱、结肠腺体结构破坏、脾脏结节结构异常及肾小球发育不全等病理变化，证实铅导致多器官功能性损伤。

3.3 AMPK/ULK1通路激活
铅剂量依赖性上调pAMPK/pULK1磷酸化水平，伴随自噬标志物Beclin-1表达升高和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加，首次证实铅通过该通路诱导肠道细胞过度自噬。

3.4 紧密连接蛋白抑制
Occludin和Claudin-1的mRNA及蛋白表达均显著下调，揭示铅破坏肠道机械屏障的分子基础。

3.5-3.6 肠道菌群紊乱
高剂量组显著富集Dadabacteria等有害菌门，而有益菌Variovorax/Harryflintia/Romboutsia丰度降低。LEfSe分析发现HP组特异性富集Brachybacterium等机会致病菌，菌群互作网络显示微生物稳态失衡。

讨论与结论指出，该研究创新性发现：1) 母体铅暴露通过"AMPK/ULK1自噬激活-紧密连接蛋白降解-菌群失调"级联反应损害子代健康；2) 铅诱导的菌群紊乱特征表现为益生菌耗竭与病原菌扩增的双重效应；3) 为环境铅的生殖发育毒性提供了首个动物模型证据。研究成果不仅完善了重金属跨代毒性理论框架，更为国际环境机构制定铅污染防控策略提供了实验依据。未来需结合代谢组学验证菌群功能变化，并探索自噬抑制剂在铅毒性干预中的潜在价值。