手性阴离子结合催化实现4-喹诺酮类化合物的对映选择性亲核加成反应

本研究针对手性4-喹诺酮衍生物合成依赖过渡金属催化的局限，首次报道了有机催化对映选择性1,4-加成反应。通过原位硅烷化生成喹啉鎓盐中间体，利用手性三唑阴离子结合催化剂(ABCat.)实现立体控制，获得高达97%收率和89:11 e.r.的对映选择性产物。该金属游离策略为生物活性分子构建提供了新途径。

　　

4-喹诺酮衍生物作为重要的杂环化合物，在5-HT₆受体拮抗剂、抗生素Helquinoline和降胆固醇药物Torcetrapib等生物活性分子中具有核心地位。然而，其合成长期依赖铑(Rh)、钯(Pd)或铜(Cu)等过渡金属(TM)催化的不对称1,4-加成反应，存在金属残留、条件苛刻等问题。尽管已有少数有机催化构建二氢喹诺酮骨架的报道，但针对4-喹诺酮的直接不对称亲核加成仍属空白。

为解决这一挑战，研究人员开发了创新的阴离子结合催化策略。受金属催化中预活化策略启发，团队设想通过原位形成喹啉鎓盐，利用手性四聚三唑催化剂(ABCat.)与抗衡阴离子非共价结合，形成手性接触离子对以实现立体控制。该工作发表在《European Journal of Organic Chemistry》，标志着首例通过阴离子结合催化实现4-喹诺酮有机催化对映选择性1,4-加成的突破。

关键技术包括：(1)采用tert-丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)进行喹诺酮原位硅烷化；(2)筛选手性三唑催化剂库优化立体控制；(3)超临界流体色谱(SFC)分析对映体比例(e.r.)；(4)克级放大验证合成适用性；(5)通过衍生化确定绝对构型为(2S)。

【结果与讨论】
催化剂与条件优化：以N2f为模型底物，发现三唑催化剂1a在5 mol%用量、干燥甲苯溶剂、-78°C条件下效果最佳。π-π相互作用使Poc保护基展现82:18 e.r.的优异立体控制。

底物普适性：考察了硅基烯醇醚和双烯醇化物等亲核试剂，发现异丙酯3a获得97%收率，而甲基酯导致立体选择性下降。7-三氟甲基取代产物4oa达到89:11 e.r.的最高值，但C8位取代会抑制反应。

合成应用：克级反应保持94%收率和82:18 e.r.。通过Grignard加成、硅氢还原等步骤，成功制备光学纯(>99:1 e.r.)的γ-氨基醇11a，为生物活性分子合成提供关键手性砌块。

【结论】
该研究开创性地实现了4-喹诺酮的有机催化不对称1,4-加成，突破过渡金属依赖的传统路径。通过阴离子结合催化技术，以温和条件构建具有生物活性的2,3-二氢-4-喹诺酮骨架，最高获得89:11 e.r.的立体选择性。工作不仅补充了金属催化方法的不足，更为手性药物开发提供了绿色高效的合成工具，其衍生化策略可直接获得4-氨基和γ-氨基醇等药效团。这项技术为天然产物(-)-Martinelic acid等复杂分子的合成开辟了新思路，在医药化学领域具有重要应用前景。