α-氧烷基/酰基自由基诱导1,7-二烯氧化环化构建功能化苯并[b]氮杂?-2-酮的绿色合成策略

研究人员针对传统金属/光催化剂依赖的苯并[b]氮杂?-2-酮合成瓶颈，开发了无金属参与的级联氧化环化新方法。通过α-氧烷基/酰基自由基（C(sp3)?H/C(sp2)?H直接断裂生成）介导1,7-二烯环化，实现了高原子经济性的苯并氮杂?骨架构建。该工作为杂环药物分子合成提供了环境友好的新策略。

　　

在杂环化合物合成领域，苯并[b]氮杂?-2-酮骨架因其广泛存在于抗抑郁药、镇痛药等药物分子中而备受关注。传统合成方法通常依赖贵金属催化剂（如钯、铑等）或光氧化还原催化剂，存在成本高、环境污染等问题。尤其对于1,7-二烯的环化反应，现有策略往往需要预先官能团化底物，导致步骤冗长、原子经济性低下。如何发展绿色高效的合成方法，成为当前有机合成化学的重要挑战。

针对这一难题，中国科学院的研究团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表创新性成果，开发了首例无金属参与的1,7-二烯氧化环化反应。该研究利用廉价易得的醇、醚或芳醛作为自由基前体，通过直接断裂C(sp³)?H或C(sp²)?H键生成α-氧烷基/酰基自由基，成功诱导二烯分子内环化，一步构建多取代苯并[b]氮杂?-2-酮骨架。反应在温和条件下进行，无需过渡金属或光催化剂，底物适用范围广（28例，收率最高达93%），为杂环药物分子库的快速构建提供了新思路。

关键技术包括：1）自由基捕获实验结合高分辨质谱（HRMS）追踪反应中间体；2）电子顺磁共振（EPR）验证自由基物种；3）氘代标记实验阐明C-H键活化机制；4）克级规模实验验证合成实用性。

【反应条件优化】
通过12种氧化剂筛选，确定以过硫酸钾（K₂S₂O₈）为最优氧化剂，乙腈/水混合溶剂在80℃下反应24小时，实现模型底物82%收率。控制实验证实氧气氛围对反应效率有显著提升。

【底物普适性研究】
芳环含吸电子/供电子基的1,7-二烯均能顺利反应（收率61-93%），N-保护基兼容性良好（Boc、Ts等）。特别值得注意的是，脂肪族醛（如异丁醛）也能高效生成相应酰基自由基参与环化。

【机理研究】
EPR检测到α-羰基烷基自由基信号，HRMS捕获到关键环化中间体。同位素实验显示芳醛C-H键断裂为决速步，KIE（动力学同位素效应）值达4.8。提出反应经历自由基加成→7-endo-trig环化→单电子氧化（SET）→芳构化的级联过程。

该研究突破了传统杂环合成对金属催化剂的依赖，开创了C-H键直接官能团化构建中环氮杂骨架的新模式。其重要意义体现在：1）首次实现α-氧烷基/酰基自由基诱导的1,7-二烯环化，拓展了自由基化学的应用边界；2）反应条件温和、官能团耐受性强，适用于复杂药物分子的后期修饰；3）为绿色合成提供了范例，反应仅需催化量氧化剂，原子经济性达85%以上。这项工作不仅为苯并氮杂?类药物的工业化生产提供了更经济的路径，其自由基介导的C-H键活化策略对发展新型C-C键形成反应具有重要启示意义。