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问题 2
为解决对映 - 贝壳杉烷二萜类化合物合成难题，研究人员开展其发散性全合成研究。利用热 Diels–Alder 环加成等反应构建环系，实现 7,20 - 环氧等多类化合物合成，为相关药物开发提供关键技术支撑。
问题 5
在天然药物化学领域，对映 - 贝壳杉烷（ent-kaurane）二萜类化合物因其独特的四环骨架结构和显著的抗癌活性备受关注。这类化合物主要来源于香茶菜属（Isodon）植物，目前已分离出超千种结构多样的衍生物，其中 7,20 - 环氧 - 对映 - 贝壳杉烷二萜不仅自身具有 promising anticancer activities，还可作为前体转化为其他亚型。然而，其复杂的环系结构和立体化学多样性给人工合成带来巨大挑战，尤其是如何高效构建 AB、CD 环系并实现立体选择性调控，以及探索不同亚型之间的转化路径，成为制约该类化合物深入研究和药物开发的瓶颈。
为突破上述难题，研究人员开展了对映 - 贝壳杉烷二萜类化合物的发散性全合成研究。通过一系列关键反应的设计与优化，成功实现了 7,20 - 环氧、3,20 - 环氧及 6,7 - 开环（seco）亚型的高效合成，相关成果发表在《European Journal of Organic Chemistry》。
研究中用到的主要关键技术方法包括：热 Diels–Alder 环加成反应构建 AB 环系，利用分子内 Mukaiyama Michael / 碳环化级联反应构建 CD 环系，结合位点立体选择性氧化 / 还原策略完成 7,20 - 环氧类化合物合成，并通过生物启发策略实现向其他亚型的转化。
研究结果
四环骨架的合成
- AB 环构建：以 β- 酮醛 3 与二烯 (±)-4 为原料，在回流甲苯中通过热 Diels–Alder 环加成反应，以 72% 收率得到预期产物 (±)-9（exo/endo=5:1），经还原、保护等步骤完成 AB 环系合成。
- CD 环构建：中间体 (±)-2 在 Me?AlCl 与 LiBr 作用下，通过分子内 Mukaiyama Michael / 碳环化级联反应，以 65% 收率得到四环化合物 (±)-1，实现 CD 环系的立体选择性构建。
7,20 - 环氧类化合物合成
以 (±)-1 为起始物，通过 NaBH?选择性还原 C12 - 酮，经甲磺酸酯化、LiBHEt?还原等步骤，结合 MeLi 与氧气反应构建过氧化物中间体，最终通过氧化、脱保护等反应，成功合成 (±)-xerophilusin I、(±)-neolaxiflorin L 等多个 7,20 - 环氧衍生物，总收率良好且具有优异的非对映选择性。
3,20 - 环氧类化合物合成
基于生物合成假说，研究人员对 (±)-eriocalyxin B 进行酸诱导的氧杂 - Michael 加成反应研究。通过优化酸性条件，发现使用 3 N HCl 在 THF 中室温反应 4 天，可使 (±)-eriocalyxin B 以 86% 收率转化为 (±)-laxiflorin J，进一步氧化得到 (±)-maoecrystal P，证实了 3,20 - 环氧结构可由 7,20 - 环氧亚型经分子内反应转化而来。
6,7 - 开环类化合物合成
利用 IBX 在不同溶剂中的氧化特性，实现 C6-C7 键的选择性断裂。在 DMSO 中，IBX 可诱导 (±)-15-epi-enmelol 发生氧化断裂，经还原、内酯化等反应合成 (±)-isodocarpin（1,7 - 内酯型）；对 (±)-eriocalyxin B 进行类似氧化断裂后选择性还原，得到 (±)-laxiflorin B（7,20 - 内酯型），展现了溶剂调控在开环反应中的关键作用。
结论与讨论
本研究开发了一条高效的发散性合成路线，实现了对映 - 贝壳杉烷二萜多亚型的全合成。通过热 Diels–Alder 环加成与分子内 Mukaiyama Michael / 碳环化级联反应的协同应用，成功构建了关键的四环骨架，并通过立体选择性氧化还原和生物启发策略，实现了不同环氧和开环亚型的多样化合成。该成果不仅为香茶菜属二萜的合成提供了通用方法，也为其生物合成机制研究提供了化学证据，更重要的是为基于该类化合物的抗癌药物开发奠定了坚实的物质基础，有望加速相关天然药物的临床转化进程。研究中揭示的溶剂调控氧化断裂、酸诱导环化等策略，为复杂天然产物的合成方法学提供了新思路和技术借鉴。
