α,β-不饱和酯的区域选择性氢甲酰化：催化物种的光谱学研究及配体对区域选择性的影响机制解析

为解决α,β-不饱和酯氢甲酰化反应中β-醛选择性不足的问题，研究人员通过高压力NMR和原位IR光谱技术系统研究了商业催化剂"[HRh(PPh3)4]"的真实活性物种。研究发现该催化剂实际分解为铑羰基簇合物，在无PPh3配体时可获得91%的β-醛区域选择性，而添加PPh3后选择性骤降至45%。该工作揭示了非修饰Rh催化剂在β-芳基取代α,β-不饱和羧酸酯氢甲酰化中的独特优势，为药物中间体合成提供了新思路。

　　

在药物合成领域，如何高效制备β-芳基取代的醛类化合物一直是个重要课题。这类化合物是合成巴氯芬(Baclofen)等神经药物的重要前体，而氢甲酰化反应因其原子经济性被视为最理想的合成路径。然而现有文献报道存在矛盾：早期研究认为[HRh(PPh₃)₄]能实现高β-选择性，但实际应用中却难以重复。更令人困惑的是，添加PPh₃配体反而会降低选择性，这一反常现象背后的机制始终未明。

针对这一科学难题，来自某研究机构的研究团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表了突破性研究成果。他们发现商业"[HRh(PPh₃)₄]"样品可能已分解为铑羰基簇合物，通过系统的光谱学研究和对照实验，揭示了无配体Rh催化剂在α,β-不饱和酯氢甲酰化中的独特优势，为相关药物中间体的合成提供了新策略。

研究团队采用了多项关键技术：高压核磁共振(HP-NMR)在80 bar CO/H₂条件下监测催化物种；原位红外光谱追踪反应过程中羰基振动变化；¹³C标记实验结合低温NMR鉴定活性中间体；对比研究了[Rh(acac)(CO)₂]、[Rh₆(CO)₁₆]等多种催化剂体系。所有实验均在严格无水无氧条件下进行，使用氘代甲苯为溶剂。

在"初始实验"部分，研究发现商业"[HRh(PPh₃)₄]"在50 bar压力下可获得95%的β-醛选择性，但添加PPh₃后骤降至37%。这一反常现象促使团队开展深入的"催化物种光谱研究"。通过³¹P NMR发现商业样品中仅存在PPh₃O信号，而¹³C NMR检测到[Rh₆(CO)₁₆]特征峰，证实催化剂已分解为羰基簇合物。原位IR光谱观察到2074 cm^-1等特征峰，可能对应活性物种[HRh(CO)₄]。

在"甲基4-氯肉桂酸酯氢甲酰化"研究中，团队系统比较了多种催化剂：[Rh(acac)(CO)₂]获得91%β选择性，[Rh₆(CO)₁₆]达91%，而Rh₂O₃更展现出76%的总选择性。相反，添加PPh₃后所有体系β选择性均大幅下降，最低至35%。这些结果确证了无配体Rh催化剂的优势。

研究结论明确指出：未修饰的铑羰基簇合物是实现高β选择性的关键活性物种。商业"[HRh(PPh₃)₄]"样品因分解产生类似[Rh₆(CO)₁₆]的簇合物而表现出高选择性，而非文献认为的[HRh(PPh₃)₄]本身。这一发现不仅解决了长期存在的学术争议，更为巴氯芬等药物中间体的工业化生产提供了更优催化剂选择。研究还建立了"配体效应倒置"新概念——在多数氢甲酰化反应中PPh₃能提高选择性，但在α,β-不饱和酯体系中却起反作用，这一反常现象的揭示为催化机理研究提供了新视角。